РЕВЛИМИД (Леналидомид) 5, 10, 15 и 25 мг

Леналидомид представляет собой рацемическую смесь двух оптически активных форм: S(‑) и R(+) с суммарным оптическим вращением, равным нулю.

 

Абсорбция

После приема внутрь здоровыми добровольцами леналидомид быстро всасывается, при этом максимальная концентрация достигается через 0,5–2 часа после однократного приема. Фармакокинетическое распределение имеет линейный характер. Максимальная концентрация (Cmax) и площадь под кривой «концентрация‑время» (AUC) возрастают пропорционально увеличению дозы. Повторные приемы препарата не приводят к его кумуляции (накоплению). Леналидомид можно принимать вне зависимости от приема пищи. Значения Cmax и AUC повышаются пропорционально как при однократном, так и при повторном приеме препарата. По данным Cmax и AUC экспозиция леналидомида у пациентов с ММ немного выше, чем у здоровых добровольцев‑мужчин, что объясняется более низким отношением клиренса к биодоступной фракции препарата у пациентов с ММ по сравнению со здоровыми добровольцами.

 

Распределение

In vitro связывание (14C)‑леналидомида с белками плазмы пациентов с ММ и здоровых добровольцев составляло 23% и 29%, соответственно.

Леналидомид присутствует в семенной жидкости (<0,01% от дозы) после приема его в дозе 25 мг в день, но не определяется в семенной жидкости здоровых добровольцев спустя 3 дня после прекращения приема препарата.

 

Метаболизм и выведение

Результаты исследований метаболизма in vitro указывают, что изоферменты системы цитохрома P450 не принимают участия в метаболизме леналидомида у человека, поэтому метаболические лекарственные взаимодействия при совместном применении леналидомида и препаратов, ингибирующих изоферменты системы цитохрома P450, маловероятны. Результаты исследований in vitro демонстрируют отсутствие ингибирующего действия леналидомида на изоферменты CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A или UGT1A1. Таким образом, маловероятно, что леналидомид будет способствовать развитию любых клинически значимых лекарственных взаимодействий при одновременном назначении с субстратами этих изоферментов.

По данным исследований in vitro леналидомид не является субстратом белка резистентности рака молочной железы человека (BCRP), переносчиков белка множественной лекарственной устойчивости (MRP): MRP1, MRP2 или MRP3, переносчиков органических анионов (OAT) OAT1 и OAT3, полипептида‑переносчика органических анионов 1B1 (OATP1B1), переносчика органических катионов (OCT) OCT1 и OCT2, белка‑переносчика семейства MATE (multidrug and toxin extrusion protein), MATE1, и оригинальных переносчиков органических катионов (OCTN), OCTN1 и OCTN2.

Неизвестно, проявляет ли леналидомид ингибиторные свойства в отношении энергозависимых переносчиков BSEP (Bile Salt Export Pump — насос экспорта желчных кислот), BCRP, MRP2, OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3 или OCT2 in vivo, при том, что ингибиторного действия in vitro в концентрациях до 20 мкмоль у него не отмечалось.

Леналидомид практически не метаболизируется в организме, так как 82% его дозы выделяется почками в неизмененном виде. Почечный клиренс превышает скорость гломерулярной фильтрации, таким образом, процесс выведения имеет, в некоторой степени, и активный характер. При приеме в рекомендованных дозах (5–25 мг/сут) период полувыведения препарата составляет примерно 3 часа у здоровых добровольцев и от 3 до 5 часов у пациентов с ММ.

 

Пожилые пациенты

Специальных клинических исследований для оценки фармакокинетики леналидомида у пожилых пациентов не проводилось. Популяционный анализ, в который были включены фармакокинетические данные пациентов в возрасте от 39 до 85 лет, не выявил влияния возраста на клиренс леналидомида (экспозицию в плазме). Учитывая повышенную вероятность нарушения функций почек в пожилом возрасте, следует соблюдать осторожность при подборе дозы препарата и осуществлять тщательный контроль функции почек на фоне проведения терапии.

Почечная недостаточность

Cmax не различается у пациентов с нормальной и с нарушенной функцией почек. При этом выведение леналидомида замедляется пропорционально степени нарушения почечной функции. Снижение клиренса креатинина (КК) ниже 50 мл/мин сопровождается повышением AUC. Значения AUC повышались примерно в 2,5, 4 и 5 раз у пациентов с почечной недостаточностью средней и тяжелой степени тяжести и терминальной стадией почечной недостаточности (ТСПН), соответственно, по сравнению с группой, объединяющей пациентов с нормальной функцией почек и пациентов с почечной недостаточностью легкой степени тяжести. Период полувыведения леналидомида повышался примерно с 3,5 часов (у пациентов с КК выше 50 мл/мин) до приблизительно 9 часов (у пациентов с КК менее 50 мл/мин). Примерно 30% препарата выводилось из организма в ходе 4‑часового сеанса диализа. Рекомендации по изменению дозы леналидомида у пациентов с почечной недостаточностью приведены в разделе «Способ применения и дозы».

 

Печеночная недостаточность

Популяционный анализ фармакокинетических данных пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени тяжести (общий билирубин >1 и ≤1,5 × ВГН, верхняя граница нормы, или ACT >ВГН) показал отсутствие влияния печеночной недостаточности легкой степени тяжести на клиренс леналидомида (экспозицию в плазме). Данных в отношении пациентов с печеночной недостаточностью средней и тяжелой степени тяжести не получено.

 

Другие внутренние факторы

Популяционный анализ фармакокинетических данных показал отсутствие клинически значимого влияния массы тела (33–135 кг), пола, расы и вида онкогематологического заболевания на клиренс леналидомида у взрослых пациентов.

Данных о поступлении леналидомида в грудное молоко нет.

 

Доклинические данные по безопасности

По результатам исследования острой токсичности у грызунов минимальные летальные дозы леналидомида после введения внутрь составляли >2000 мг/кг/сут. Доза препарата, не приводящая к развитию наблюдаемых нежелательных эффектов (NOAEL), составляла менее 75 мг/кг/сут, что примерно в 25 раз выше значения ежедневной экспозиции у человека, исходя из значения AUC. Повторное пероральное введение леналидомида обезьянам в дозах 4 и 6 мг/кг/сут в течение 20 недель приводило к гибели животных и развитию значимой токсичности (заметная потеря веса тела, уменьшение числа эритроцитов, лейкоцитов и тромбоцитов, геморрагии во многих органах, воспаление слизистой оболочки желудочно‑кишечного тракта, атрофия лимфатической системы и костного мозга). Повторное пероральное введение обезьянам леналидомида в дозах 1 и 2 мг/кг/сут в период до 1 года приводило к развитию обратимых изменений клеточного содержимого костного мозга, незначительному уменьшению соотношения миелоидных/эритроидных клеток и атрофии вилочковой железы. Незначительное снижение количества лейкоцитов отмечено при применении дозы леналидомида 1 мг/кг/сут, которая соответствует такой же дозе для человека, исходя из сравнений AUC. 

В исследованиях мутагенности in vitro не отмечено влияния препарата на генетическом или хромосомном уровне.

 

Механизм действия

 

Леналидомид обладает антинеопластическими, антиангиогенными, проэритропоэтическими и иммуномодулирующими свойствами. Леналидомид ингибирует пролиферацию определенных злокачественных гематопоэтических клеток (включая клетки множественной миеломы (ММ) и гематопоэтические опухолевые клетки, которые имеют цитогенетические дефекты хромосомы 5), усиливает опосредованный T‑лимфоцитами и клетками — естественными киллерами (ЕК) иммунитет, увеличивает число ЕК (T‑клеток), подавляет ангиогенез, блокируя миграцию и адгезию эндотелиальных клеток и образование микрососудов, повышает продукцию фетального гемоглобина CD34+ стволовыми гемопоэтическими клетками и ингибирует продукцию провоспалительных цитокинов (например, фактора некроза опухоли альфа (ФНО‑α) и интерлейкина‑6 (ИЛ‑6)) моноцитами. Леналидомид изучали в 2 исследованиях фазы III при впервые диагностированной ММ и 2 исследованиях фазы III при рецидивах рефрактерной ММ.

Множественная миелома

 

Для поддерживающего лечения в монотерапии взрослых пациентов с впервые диагностированной множественной миеломой после трансплантации аутологичных гемопоэтических стволовых клеток.

Для лечения в составе комбинированной терапии взрослых пациентов с ранее нелеченной множественной миеломой, которым не показана трансплантация гемопоэтических стволовых клеток.

В комбинации с дексаметазоном для лечения взрослых пациентов с множественной миеломой, которые получили, по меньшей мере, одну линию терапии.

 

Миелодиспластические синдромы

Для лечения взрослых пациентов с трансфузионно‑зависимой анемией, развившейся на фоне миелодиспластических синдромов низкой или промежуточной‑1 группы риска, ассоциированных с цитогенетическим нарушением в виде делеции 5q в присутствии или в отсутствие других цитогенетических нарушений.

 

Лимфома из клеток мантийной зоны

Для лечения взрослых пациентов с рецидивирующей или рефрактерной лимфомой из клеток мантийной зоны.

 

-        Повышенная чувствительность к леналидомиду или другим компонентам препарата.

-        Беременность и период грудного вскармливания.

-        Сохраненный репродуктивный потенциал, за исключением случаев, когда возможно соблюдение всех необходимых условий Программы контролируемого медицинского применения леналидомида (см. раздел «Особые указания»).

-        Невозможность или неспособность соблюдать необходимые меры контрацепции, указанные в разделе «Особые указания».

-        Детский возраст до 18 лет (по соображениям безопасности).

 

С осторожностью

-        У пациентов с впервые диагностированной множественной миеломой (ВДММ) в возрасте 75 лет и старше (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особые указания»).

-        У пациентов с почечной и/или печеночной недостаточностью (см. разделы «Фармакологические свойства» и «Способ применения и дозы»).

-        У пациентов, имеющих факторы риска тромбоэмболий, включая тромбоз в анамнезе (при лечении леналидомидом в комбинации с дексаметазоном) (см. раздел «Особые указания»).

-        При совместном применении со статинами; с миелодепрессивными препаратами; с препаратами, повышающими склонность к кровотечениям; с препаратами, повышающими риск тромбозов, а именно, с препаратами, обладающими эритропоэтической активностью, и гормонозаместительной терапией у пациентов с ММ, принимающих леналидомид в комбинации с дексаметазоном (см. разделы «Побочное действие», «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами» и «Особые указания»).

-        У пациентов с лимфомой из клеток мантийной зоны (ЛМК) с высокой опухолевой массой (см. раздел «Особые указания»).

-        У пациентов с гепатитом B (HBV) в анамнезе, включая пациентов с положительным результатом на антитела к ядерному антигену HBV (анти‑HBc) и отрицательным результатом на поверхностный антиген вируса HBV (HBsAg) (см. раздел «Особые указания»).

Учитывая наличие тератогенного потенциала, применение леналидомида должно осуществляться в строгом соответствии с Программой контролируемого медицинского применения леналидомида (см. раздел «Особые указания»), за исключением тех случаев, когда отсутствие репродуктивного потенциала у пациентки надежно подтверждено.

 

Женщины с сохраненным репродуктивным потенциалом/Контрацепция для мужчин и женщин

Женщинам с сохраненным репродуктивным потенциалом следует использовать эффективные методы контрацепции. Если пациентка забеременела, применение леналидомида должно быть прекращено, пациентку необходимо направить на консультацию к врачу‑тератологу для осмотра и клинических рекомендаций. В случае беременности женщины, являющейся сексуальным партнером пациента, получающего леналидомид, ее также направляют к врачу‑тератологу для осмотра и клинических рекомендаций.

Леналидомид содержится в семенной жидкости пациентов в период лечения в предельно низких концентрациях и не определяется у здоровых мужчин через 3 дня после прекращения применения препарата (см. раздел «Фармакокинетика»). В качестве меры предосторожности, учитывая возможное снижение скорости выведения препарата у пациентов особых групп, например, при нарушении функции почек, все мужчины, принимающие леналидомид, должны пользоваться презервативами в течение всего курса лечения, во время перерыва в лечении и в течение 1 недели после прекращения лечения в том случае, если сексуальный партнер — беременная женщина или женщина с сохраненным репродуктивным потенциалом, не использующая контрацепцию.

 

Беременность

Леналидомид — структурный аналог талидомида, который является известным тератогеном. Известно, что прием талидомида беременными женщинами вызывает тяжелые и жизнеугрожающие врожденные нарушения у плода.

Исследование влияния леналидомида на эмбриофетальное развитие проводилось на обезьянах, которым вводили препарат в дозах от 0,5 до 4 мг/кг/сут. Результаты этого исследования показали, что леналидомид вызывал развитие внешних дефектов, в том числе, заращение анального отверстия и нарушение развития верхних и нижних конечностей (изогнутые, укороченные, деформированные, недоразвитые и/или частично отсутствующие конечности, олигодактилия и/или многопалость) у детенышей самок обезьян, которые получали препарат во время беременности.

Вследствие ожидаемого тератогенного эффекта леналидомида его прием противопоказан во время беременности (см. раздел «Противопоказания»).

 

Период грудного вскармливания

Неизвестно, поступает ли леналидомид в грудное молоко. В связи с этим в период лечения леналидомидом грудное вскармливание должно быть прекращено.

 

Фертильность

Результаты исследования репродуктивной функции, которое проводили на крысах с применением леналидомида в дозах до 500 мг/кг (эти дозы превышали приблизительно в 200–500 раз терапевтические дозы для человека, 25 мг и 10 мг, соответственно, в пересчете на площадь поверхности тела), не продемонстрировали нарушения фертильности или токсичности для организма родителей.

Лечение леналидомидом необходимо проводить под наблюдением врача‑химиотерапевта.

 

Для всех показаний, указанных ниже:

-        Изменение дозы должно производиться на основании клинических и лабораторных данных (см. раздел «Особые указания»).

-        Изменение дозы в ходе лечения или его возобновления следует производить при развитии тромбоцитопении, нейтропении 3 и 4 степени тяжести или других видов токсичности 3 и 4 степени тяжести, связь которых с применением леналидомида нельзя исключить.

-        В случае нейтропении следует рассмотреть возможность назначения пациенту фактора роста.

-        Если с момента пропущенного приема очередной дозы препарата прошло менее 12 часов, пациент может принять эту пропущенную дозу, а если прошло более 12 часов — пропущенную дозу принимать не следует. Следующая доза должна быть принята на следующий день в обычное время.

Леналидомид предназначен только для приема внутрь. Для осуществления приведенных режимов дозирования необходимо применять препарат в соответствующих дозировках.

 

Режим дозирования

Впервые диагностированная множественная миелома (ВДММ)

Поддерживающая терапия леналидомидом у пациентов после трансплантации аутологичных гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК)

Поддерживающая терапия леналидомидом может быть начата при условии полноценного восстановления гематологических показателей после ТГСК у пациентов, не имеющих признаков прогрессирования. Леналидомид не следует назначать, если абсолютное число нейтрофилов (АЧН) <1,0 ? 109/л и/или число тромбоцитов <75 ? 109/л.

 

Рекомендуемая доза

Рекомендуемая начальная доза леналидомида составляет 10 мг один раз в день внутрь непрерывно (с 1 по 28 день повторных 28‑дневных циклов) до прогрессирования заболевания или появления признаков непереносимости. После 3 циклов поддерживающей терапии леналидомидом дозу препарата можно увеличить до 15 мг один раз в день внутрь при хорошей переносимости.

 

Пошаговое снижение дозы

	Начальная доза (10 мг)	При повышении дозы (15 мг)*
Доза уровня-1	5 мг	10 мг
Доза уровня-2	5 мг (дни 1–21 каждые 28 дней)	5 мг
Доза уровня-3	Не применимо	5 мг (дни 1–21 каждые 28 дней)
	Не применять дозы ниже 5 мг (дни 1–21 каждые 28 дней)

* После 3 циклов поддерживающей терапии леналидомидом дозу препарата можно увеличивать до 15 мг один раз в день внутрь при хорошей переносимости.

 

Тромбоцитопения

Количество тромбоцитов	Рекомендации
Снизилось до <30 ? 109/л	Приостановить лечение леналидомидом
Восстановилось до ≥30 ? 109/л	Возобновить лечение леналидомидом в дозе уровня‑1 один раз в день
Каждое последующее снижение <30 ? 109/л	Приостановить лечение леналидомидом
Восстановилось до ≥30 ? 109/л	Возобновить лечение леналидомидом в дозе следующего более низкого уровня один раз в день

 

Нейтропения

Количество нейтрофилов	Рекомендации*
Снизилось до <0,5 ? 109/л	Приостановить лечение леналидомидом
Восстановилось до ≥0,5 ? 109/л	Возобновить лечение леналидомидом в дозе уровня‑1 один раз в день
Каждое последующее снижение <0,5 ? 109/л	Приостановить лечение леналидомидом
Восстановилось до ≥0,5 ? 109/л	Возобновить лечение леналидомидом в дозе следующего более низкого уровня один раз в день

* На усмотрение врача, если нейтропения является единственным проявлением токсичности при любой дозе леналидомида, можно добавить к терапии гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г‑КСФ) и сохранить дозу леналидомида.

 

Леналидомид в комбинации с дексаметазоном до прогрессирования заболевания у пациентов, которым не показана трансплантация

 

Не следует начинать терапию леналидомидом, если АЧН <1,0 ? 109/л и/или число тромбоцитов <50 ? 109/л.

 

Рекомендуемая доза

Рекомендуемая начальная доза леналидомида составляет 25 мг один раз в день внутрь с 1 по 21 день повторных 28‑дневных циклов. Рекомендуемая доза дексаметазона составляет 40 мг один раз в день внутрь в 1, 8, 15 и 22 дни повторных 28‑дневных циклов. Пациенты могут продолжать терапию леналидомидом и дексаметазоном до прогрессирования заболевания или появления признаков непереносимости.

 

Пошаговое снижение дозы

	Леналидомид*	Дексаметазон*
Начальная доза	25 мг	40 мг
Доза уровня-1	20 мг	20 мг
Доза уровня-2	15 мг	12 мг
Доза уровня-3	10 мг	8 мг
Доза уровня-4	5 мг	4 мг
Доза уровня-5	2,5 мг	Не применимо

* Снижение дозы для каждого препарата может осуществляться независимо.

 

Тромбоцитопения

Количество тромбоцитов	Рекомендации
Снизилось до <25 ? 109/л	Прекратить лечение леналидомидом до конца цикла*
Восстановилось до ≥50 ? 109/л	Возобновить лечение в меньшей дозе (в следующем цикле снизить дозу на один уровень)

* Если дозолимитирующая токсичность (ДЛТ) развивается на >15 день цикла, лечение леналидомидом будет прервано, по крайней мере, на оставшийся период текущего 28‑дневного цикла.

 

Нейтропения

Количество нейтрофилов	Рекомендации
Первое снижение до <0,5 ? 109/л	Приостановить лечение леналидомидом
Восстановилось до ≥1 ? 109/л и нейтропения — единственное проявление токсичности	Возобновить лечение леналидомидом в начальной дозе один раз в день
Восстановилось до ≥0,5 ? 109/л и наблюдаются другие, отличные от нейтропении, виды гематологической ДЛТ	Возобновить лечение леналидомидом в дозе уровня‑1 один раз в день
Каждое последующее снижение <0,5 ? 109/л	Приостановить лечение леналидомидом
Восстановилось до ≥0,5 ? 109/л	Возобновить лечение леналидомидом в дозе следующего более низкого уровня один раз в день

Если доза леналидомида была снижена в связи с гематологической ДЛТ, она может быть повышена до следующей, более высокой дозы (вплоть до начальной дозы) на фоне улучшения функции костного мозга (отсутствие ДЛТ в течение минимум 2 последовательных циклов: АЧН ≥1,5 ? 109/л и число тромбоцитов ≥100 ? 109/л в начале нового цикла).

Леналидомид в комбинации с мелфаланом и преднизолоном с последующей поддерживающей терапией леналидомидом у пациентов, которым не показана ТГСК

 

Не следует начинать терапию леналидомидом, если АЧН <1,5 ? 109/л и/или число тромбоцитов <75 ? 109/л.

 

Рекомендуемая доза

Рекомендуемая начальная доза леналидомида составляет 10 мг один раз в день внутрь с 1 по 21 день повторных 28‑дневных циклов (общей численностью до 9 циклов), а мелфалана — 0,18 мг/кг и преднизолона — 2 мг/кг внутрь в 1–4 дни повторных 28‑дневных циклов. Пациентам, которые завершили 9 полных циклов или не могут получать комбинированную терапию из‑за непереносимости, назначают монотерапию леналидомидом: 10 мг один раз в день внутрь с 1 по 21 день повторных 28‑дневных циклов до прогрессирования заболевания.

 

Пошаговое снижение дозы

	Леналидомид	Мелфалан	Преднизолон
Начальная доза	10 мг*	0,18 мг/кг	2 мг/кг
Доза уровня-1	7,5 мг	0,14 мг/кг	1 мг/кг
Доза уровня-2	5 мг	0,10 мг/кг	0,5 мг/кг
Доза уровня-3	2,5 мг	Не применимо	0,25 мг/кг

* Если нейтропения является единственным проявлением токсичности на фоне применения любой дозы, следует добавить к терапии Г‑КСФ и продолжить лечение леналидомидом в той же дозе

 

Тромбоцитопения

Количество тромбоцитов	Рекомендации
Снизилось до <25 ? 109/л	Приостановить лечение леналидомидом
Восстановилось до ≥25 ? 109/л	Возобновить лечение леналидомидом и мелфаланом в дозе уровня‑1
Для каждого последующего снижения <30 ? 109/л	Приостановить лечение леналидомидом
Восстановилось до ≥30 ? 109/л	Возобновить лечение леналидомидом в меньшей дозе (дозе уровня‑2 или -3) один раз в день

 

Нейтропения

Количество нейтрофилов	Рекомендации
Первое снижение до <0,5 ? 109/л*	Приостановить лечение леналидомидом
Восстановилось до ≥0,5 ? 109/л и нейтропения — единственное проявление токсичности	Возобновить лечение леналидомидом в начальной дозе один раз в день
Восстановилось до ≥0,5 ? 109/л и наблюдаются другие гематологические ДЛТ, отличные от нейтропении	Возобновить лечение леналидомидом в дозе уровня‑1 один раз в день
Каждое последующее снижение <0,5 ? 109/л	Приостановить лечение леналидомидом
Восстановилось до ≥0,5 ? 109/л	Возобновить лечение леналидомидом в дозе следующего более низкого уровня один раз в день

* Назначить Г‑КСФ, если пациент еще не получает этой терапии. В первый день следующего цикла продолжить лечение Г‑КСФ и леналидомидом в прежней дозе при условии, что нейтропения — единственное проявление ДЛТ. В противном случае, в следующем цикле применять леналидомид в дозе следующего, более низкого уровня.

 

ММ у пациентов, получивших, как минимум, одну линию терапии

 

Не допускается начинать лечение леналидомидом, если АЧН <1,0 ? 109/л и/или количество тромбоцитов <75 ? 109/л или, в зависимости от степени инфильтрации костного мозга плазматическими клетками, количество тромбоцитов <30 ? 109/л.

 

Рекомендуемая доза

Рекомендуемая начальная доза леналидомида составляет 25 мг внутрь один раз в день в 1–21 день повторных 28‑дневных циклов.

Рекомендуемая доза дексаметазона составляет 40 мг один раз в день в 1–4, 9–12 и 17–20 дни каждого 28‑дневного цикла в первые 4 цикла терапии, а затем по 40 мг один раз в день в 1–4 дни каждого последующего 28‑дневного цикла.

Врачу следует тщательно подбирать дозу дексаметазона, принимая во внимание состояние пациента и стадию заболевания.

 

Пошаговое снижение дозы

Начальная доза	25 мг
Доза уровня-1	15 мг
Доза уровня-2	10 мг
Доза уровня-3	5 мг

 

Тромбоцитопения

Количество тромбоцитов	Рекомендации
Первое снижение <30 ? 109/л	Приостановить лечение леналидомидом
Восстановилось ≥30 ? 109/л	Возобновить лечение леналидомидом в дозе уровня‑1
Каждое последующее снижение <30 ? 109/л	Приостановить лечение леналидомидом
Восстановилось до ≥30 ? 109/л	Возобновить лечение леналидомидом в меньшей дозе (доза уровня‑2 или -3) один раз в день Не применять дозы препарата ниже 5 мг в день

 

Нейтропения

Количество нейтрофилов	Рекомендации
Первое снижение <0,5 ? 109/л	Приостановить лечение леналидомидом
Восстановилось ≥0,5 ? 109/л и нейтропения — единственное проявление токсичности	Возобновить лечение леналидомидом в начальной дозе один раз в день
Восстановилось ≥0,5 ? 109/л и есть другие проявления гематологической ДЛТ, отличные от нейтропении	Возобновить лечение леналидомидом в дозе уровня‑1 один раз в день
Для каждого последующего снижения <0,5 ? 109/л	Приостановить лечение леналидомидом
Восстановилось ≥0,5 ? 109/л	Возобновить лечение леналидомидом в меньшей дозе (доза уровня‑1, -2 или -3) один раз в день Не применять дозы препарата ниже 5 мг один раз в день

 

Миелодиспластические синдромы (МДС)

 

Не допускается начинать терапию леналидомидом, если АЧН <0,5 ? 109/л и/или количество тромбоцитов <25 ? 109/л.

 

Рекомендуемая доза

Рекомендуемая начальная доза леналидомида составляет 10 мг внутрь один раз в день с 1 по 21 день повторных 28‑дневных циклов.

 

Пошаговое снижение дозы

Начальная доза	10 мг один раз в день с 1 по 21 день каждые 28 дней
Доза уровня-1	5,0 мг один раз в день с 1 по 28 день каждые 28 дней
Доза уровня-2	2,5 мг один раз в день с 1 по 28 день каждые 28 дней
Доза уровня-3	2,5 мг через день с 1 по 28 день каждые 28 дней

 

Тромбоцитопения

Количество тромбоцитов	Рекомендации
Снизилось до <25 ? 109/л	Приостановить лечение леналидомидом
Восстановилось до ≥25 ? 109/л–<50 ? 109/л минимум дважды за период ≥7 дней или когда число тромбоцитов восстанавливается до ≥50 ? 109/л в любой промежуток времени	Возобновить лечение леналидомидом в меньшей дозе (доза уровня‑1, -2 или -3)

 

Нейтропения

Количество нейтрофилов	Рекомендации
Снизилось до <0,5 ? 109/л	Приостановить лечение леналидомидом
Восстановилось до ≥0,5 ? 109/л	Возобновить лечение леналидомидом в меньшей дозе (доза уровня‑1, -2 или -3)

 

Прекращение приема леналидомида

 

Лечение леналидомидом следует прервать у тех пациентов, у которых в течение 4 месяцев после начала терапии отсутствует хотя бы незначительная эритроидная реакция, у которых отмечается, по меньшей мере, 50% снижение потребности в гемотрансфузиях, или при отсутствии гемотрансфузий наблюдается увеличение гемоглобина на 10 г/л.

 

Лимфома из клеток мантийной зоны (ЛМК)

 

Рекомендуемая доза

Рекомендуемая начальная доза леналидомида составляет 25 мг внутрь один раз в день с 1 по 21 день повторных 28‑дневных циклов.

 

Пошаговое снижение дозы

Начальная доза	25 мг один раз в день с 1 по 21 день каждые 28 дней
Доза уровня-1	20 мг один раз в день с 1 по 21 день каждые 28 дней
Доза уровня-2	15 мг один раз в день с 1 по 21 день каждые 28 дней
Доза уровня-3	10 мг один раз в день с 1 по 21 день каждые 28 дней
Доза уровня-4	5 мг один раз в день с 1 по 21 день каждые 28 дней
Доза уровня-5	2,5 мг один раз в день с 1 по 21 день каждые 28 дней 5 мг через день с 1 по 21 день каждые 28 дней

 

Тромбоцитопения

Количество тромбоцитов	Рекомендации
Снизилось до <50 ? 109/л	Приостановить лечение леналидомидом и контролировать количество всех клеток крови не реже 1 раза в 7 дней
Восстановилось до ≥60 ? 109/л	Возобновить лечение леналидомидом в меньшей дозе (доза уровня‑1)
Каждое последующее снижение <50 ? 109/л	Приостановить лечение леналидомидом и контролировать количество всех клеток крови не реже 1 раза в 7 дней
Восстановилось до ≥60 ? 109/л	Возобновить лечение леналидомидом в меньшей дозе (доза уровня‑2, -3, -4 или -5) Не применять дозы препарата ниже уровня‑5

 

Нейтропения

Количество нейтрофилов	Рекомендации
Снизилось до <1 ? 109/л по меньшей мере в течение 7 дней или Снизилось до <1 ? 109/л в сочетании с лихорадкой (температура тела ≥38,5 °C) или Снизилось до <0,5 ? 109/л	Приостановить лечение леналидомидом и контролировать количество всех клеток крови не реже 1 раза в 7 дней
Восстановилось ≥1 ? 109/л	Возобновить лечение леналидомидом в меньшей дозе (дозе уровня‑1)
Каждое последующее снижение <1 ? 109/л по меньшей мере в течение 7 дней или снижение <1 ? 109/л в сочетании с лихорадкой (температура тела ≥38,5 °C) или снижение до <0,5 ? 109/л	Приостановить лечение леналидомидом
Восстановилось до ≥1 ? 109/л	Возобновить лечение леналидомидом в меньшей дозе (доза уровня‑2, -3, -4 или -5) Не применять дозы препарата ниже уровня‑5

Синдром «опухолевой вспышки» (синдром транзиторного усугубления клинических проявлений опухоли, TFR)

У пациентов с TFR 1 или 2 степени решение о прерывании лечения леналидомидом или уменьшения его дозы остается на усмотрение врача. У пациентов с TFR 3 или 4 степени терапию леналидомидом следует приостановить до тех пор, пока выраженность TFR не снизится до ≤1 степени. Симптоматическая терапия TFR проводится согласно рекомендациям по лечению TFR 1 и 2 степени (см. раздел «Особые указания»).

Все показания

 

При развитии у пациента других видов токсичности 3 и 4 степени тяжести, связь которых с применением леналидомида нельзя исключить, лечение леналидомидом следует приостановить. По решению врача лечение леналидомидом может быть возобновлено в дозе следующего, более низкого уровня при снижении выраженности токсичности до ≤2 степени.

Следует рассмотреть вопрос о приостановке или прекращении лечения леналидомидом в случае развития кожной сыпи 2 или 3 степени. Лечение леналидомидом следует прекратить при ангионевротическом отеке, сыпи 4 степени, эксфолиативной или буллезной сыпи, или при подозрении на синдром Стивенса‑Джонсона (SJS), или токсический эпидермальный некролиз (TEN), или лекарственную кожную реакцию, сопровождающуюся эозинофилией и системными проявлениями (DRESS), и не возобновлять после прекращения этих реакций.

 

Особые группы пациентов

 

Дети и подростки

Леналидомид не рекомендуется для применения у детей в возрасте до 18 лет по соображениям безопасности.

 

Пожилые пациенты

Результаты исследования фармакокинетики леналидомида у пожилых пациентов представлены в разделе «Фармакокинетика». В ходе клинических исследований леналидомид назначали пациентам с ММ в возрасте до 91 года, пациентам с МДС — до 95 лет, а пациентам с ЛМК — до 88 лет. Поскольку у пожилых пациентов вероятность нарушения функции почек выше, дозу препарата нужно подбирать очень осторожно, при этом во время лечения рекомендуется мониторировать функцию почек.

Впервые диагностированная множественная миелома: пациенты, которым не показана трансплантация

Перед назначением лечения пациентам с ВДММ в возрасте 75 лет и старше необходимо провести тщательное обследование (см. раздел «Особые указания»). Для пациентов старше 75 лет, получающих леналидомид в комбинации с дексаметазоном, начальная доза дексаметазона составляет 20 мг один раз в день в 1, 8, 15 и 22 дни каждого 28‑дневного цикла лечения.

Изменение дозы не рекомендуется для пациентов старше 75 лет, которые принимают леналидомид в сочетании с мелфаланом и преднизолоном.

У пациентов с ВДММ в возрасте 75 лет и старше, получавших леналидомид, серьезные нежелательные лекарственные реакции (НЛР) и НЛР, которые привели к прекращению лечения, отмечались чаще.

Комбинированная терапия леналидомидом хуже переносилась пациентами с ВДММ старше 75 лет по сравнению с молодыми пациентами. Пациенты более старшего возраста чаще прекращали прием препарата из‑за индивидуальной непереносимости (НЛР 3 или 4 степени и серьезные НЛР), чем пациенты в возрасте до 75 лет.

Множественная миелома: пациенты, получившие как минимум одну линию терапии

Процент пациентов с ММ в возрасте 65 лет и старше, получавших леналидомид/дексаметазон или плацебо/дексаметазон, был сопоставим. Не отмечено различий в эффективности и безопасности леналидомида в зависимости от возраста, хотя нельзя исключить большую чувствительность к препарату пациентов старшей возрастной группы.

 

Миелодиспластические синдромы

Среди пациентов с МДС, принимавших леналидомид, не отмечено различий в безопасности и эффективности у пациентов в возрасте 65 лет и старше и пациентов младше 65 лет.

 

Лимфома из клеток мантийной зоны

У пациентов с ЛМК, принимавших леналидомид, не отмечено различий в безопасности и эффективности у пациентов в возрасте 65 лет и старше и пациентов младше 65 лет.

 

Пациенты с нарушениями функции почек

Леналидомид выделяется преимущественно почками. В связи с этим, по мере нарастания степени нарушения почечной функции снижается толерантность к терапии (см. раздел «Особые указания»). Рекомендуется с осторожностью подбирать дозу препарата и мониторировать функцию почек.

Для пациентов с ММ, МДС, ЛМК и почечной недостаточностью легкой степени тяжести не требуется изменения дозы леналидомида.

Рекомендуются следующие изменения режима дозирования в начале терапии и в ходе ее в зависимости от степени тяжести нарушения функции почек (для пациентов с почечной недостаточностью средней и тяжелой степени тяжести, а также ТСПН). Исследования фазы III при ТСПН (КК <30 мл/мин, требует проведения диализа) не проводились.

 

Множественная миелома

Состояние функции почек (КК)	Изменение дозы (с 1 по 21 день во время повторных 28‑дневных циклов)
Почечная недостаточность средней степени тяжести (30 мл/мин ≤КК <50 мл/мин)	10 мг один раз в день*
Почечная недостаточность тяжелой степени тяжести (КК <30 мл/мин, не требуется диализ)	7,5 мг один раз в день или 15 мг через день
Терминальная стадия почечной недостаточности (ТСПН) (КК <30 мл/мин, требуется диализ)	5 мг один раз в день. В день диализа дозу препарата нужно принимать после окончания сеанса диализа

* Доза препарата может быть повышена до 15 мг один раз в день после 2 циклов терапии при отсутствии ответа на терапию, но хорошей ее переносимости.

 

Миелодиспластические синдромы

Состояние функции почек (КК)	Изменение дозы
Почечная недостаточность средней степени тяжести (30 мл/мин ≤КК ≤50 мл/мин)	Начальная доза	5 мг один раз в день (с 1 по 21 день во время повторных 28‑дневных циклов)
Доза уровня-1*	2,5 мг один раз в день (с 1 по 28 день во время повторных 28‑дневных циклов)
Доза уровня-2*	2,5 мг через день (с 1 по 28 день во время повторных 28‑дневных циклов)
Почечная недостаточность тяжелой степени тяжести (КК <30 мл/мин, не требуется диализ)	Начальная доза	2,5 мг один раз в день (с 1 по 21 день во время повторных 28‑дневных циклов)
Доза уровня-1*	2,5 мг через день (с 1 по 28 день во время повторных 28‑дневных циклов)
Доза уровня-2*	2,5 мг два раза в неделю (с 1 по 28 день во время повторных 28‑дневных циклов)
Терминальная стадия почечной недостаточности (ТСПН) (КК <30 мл/мин, требуется диализ) В день диализа дозу препарата нужно принимать после окончания сеанса диализа.	Начальная доза	2,5 мг один раз в день (с 1 по 21 день во время повторных 28‑дневных циклов)
Доза уровня-1*	2,5 мг через день (с 1 по 28 день во время повторных 28‑дневных циклов)
Доза уровня-2*	2,5 мг два раза в неделю (с 1 по 28 день во время повторных 28‑дневных циклов)

* Возможности изменения дозы в ходе лечения или его возобновления при развитии нейтропении, тромбоцитопении или других видов токсичности 3 й 4 степени тяжести, связь которых с применением леналидомида нельзя исключить, представлена выше.

Лимфома из клеток мантийной зоны

Состояние функции почек (КК)	Изменение дозы (с 1 по 21 день во время повторных 28‑дневных циклов)
Почечная недостаточность средней степени тяжести (30 мл/мин ≤КК <50 мл/мин)	10 мг один раз в день*
Почечная недостаточность тяжелой степени тяжести (КК <30 мл/мин, не требуется диализ)	7,5 мг один раз в день или 15 мг через день
Терминальная стадия почечной недостаточности (ТСПН) (КК <30 мл/мин, требуется диализ)	5 мг один раз в день. В день диализа дозу препарата нужно принимать после окончания сеанса диализа

* Доза препарата может быть повышена до 15 мг один раз в день после 2 циклов терапии, если пациент не отвечает на лечение, но не демонстрирует признаки непереносимости.

 

После начала лечения леналидомидом последующее изменение дозы у пациентов с нарушениями функции почек должно базироваться на индивидуальной переносимости лечения как указывалось ранее.

 

Пациенты с нарушениями функций печени

Фармакокинетику леналидомида не изучали у пациентов с нарушенной функцией печени, поэтому не представляется возможным представить рекомендации относительно изменения дозы у этой категории пациентов.

 

Способ применения

Внутрь.

Капсулы леналидомида нельзя открывать, разламывать или разжевывать, их рекомендуется принимать согласно схеме терапии в одно и то же время до или после приема пищи, проглатывая целиком и запивая водой.

Рекомендуется нажимать только на один конец капсулы при извлечении ее из блистера для того, чтобы снизить риск ее деформации и повреждения.

Обзор профиля безопасности

 

Впервые диагностированная множественная миелома: пациенты после ТГСК с последующей поддерживающей терапией леналидомидом

Серьезные НЛР, которые наблюдались чаще (≥5%) на фоне поддерживающей терапии леналидомидом, чем плацебо, были следующими:

-        пневмонии (10,6%)

-        инфекционные заболевания легких (9,4%)

В двух КИ НЛР, которые регистрировались чаще у пациентов, принимавших леналидомид в рамках поддерживающей терапии, чем плацебо, были следующие: нейтропения (60,8–71,9%), тромбоцитопения (23,5–61,6%), бронхит (47,4%), диарея (38,9–46,4%), назофарингит (34,8%), мышечные судороги (33,4%), лейкопения (18,8–31,7%), астения (29,7%), кашель (27,3%), инфекции верхних дыхательных путей (26,8%), сыпь (25,0%), гастроэнтерит (22,5%), лихорадка (20,5%), повышенная утомляемость (17,9%) и анемия (13,8%).

 

Впервые диагностированная множественная миелома: пациенты, которым не показана трансплантация, получавшие леналидомид в комбинации с низкими дозами дексаметазона

 

Серьезными НЛР, наблюдаемыми чаще (≥5%) при приеме леналидомида в комбинации с низкой дозой дексаметазона при непрерывном лечении (Rd) или лечении в течение 184‑недельных циклов (Rd18), чем на фоне приема мелфалана, преднизолона и талидомида (МРТ), были:

 

-        пневмония (9,8%)

-        почечная недостаточность (в т.ч. острая) (6,3%)

Из НЛР на фоне низких доз дексаметазона чаще, чем на фоне МРТ, наблюдались: диарея (45,5%), повышенная утомляемость (32,8%), боли в спине (32,0%), астения (28,2%), бессонница (27,6%), сыпь (24,3%), снижение аппетита (23,1%), кашель (22,7%), лихорадка (21,4%), а также мышечные судороги (20,5%).

 

Впервые диагностированная множественная миелома: пациенты, получавшие леналидомид в сочетании с мелфаланом и преднизолоном

 

Серьезными НЛР, более часто (≥5%) наблюдаемыми при приеме мелфалана, преднизолона и леналидомида с последующей поддерживающей терапией леналидомидом (MPR + R) или при приеме мелфалана, преднизолона и леналидомида с последующей поддерживающей терапией плацебо (MPR + p), чем при приеме мелфалана, преднизолона и плацебо с последующей поддерживающей терапией плацебо (MPp + p), были:

-        фебрильная нейтропения (6,0%)

-        анемия (5,3%)

Из НЛР чаще наблюдались: нейтропения (83,3%), анемия (70,7%), тромбоцитопения (70,0%), лейкопения (38,8%), запор (34,0%), диарея (33,3%), сыпь (28,9%), лихорадка (27,0%), периферические отеки (25,0%), кашель (24,0%), снижение аппетита (23,7%) и астения (22,0%).

 

Множественная миелома: пациенты, получившие, как минимум, одну линию терапии

 

К серьезным НЛР, зарегистрированным на фоне применения леналидомида/дексаметазона чаще, чем на фоне плацебо/дексаметазона, относились:

 

-        венозная тромбоэмболия (ТЭ) (тромбоз глубоких вен, ТЭ легочной артерии)

-        нейтропения 4 степени тяжести

 

Следующие НЛР у пациентов ММ встречались чаще на фоне приема леналидомида и дексаметазона, чем на фоне приема плацебо и дексаметазона: повышенная утомляемость (43,9%), нейтропения (42,2%), запоры (40,5%), диарея (38,5%), мышечные судороги (33,4%), анемия (31,4%), тромбоцитопения (21,5%) и сыпь (21,2%).

 

Миелодиспластические синдромы

Большинство НЛР, как правило, развивались в течение первых 16 недель лечения леналидомидом.

 

Серьезные НЛР включали:

-        венозную ТЭ (тромбоз глубоких вен, ТЭ легочной артерии)

-        нейтропению 3 или 4 степени тяжести, фебрильную нейтропению и тромбоцитопению 3 или 4 степени тяжести

 

НЛР, которые наблюдались наиболее часто при лечении леналидомидом, были следующие: нейтропения (76,8%), тромбоцитопения (46,4%), диарея (34,8%), запор (19,6%), тошнота (19,6%), зуд (25,4%), сыпь (18,1%), повышенная утомляемость (18,1%) и мышечные судороги (16,7%).

 

Лимфома из клеток мантийной зоны

Серьезные НЛР, которые наблюдались чаще в группе леналидомида, были представлены:

 

-        нейтропенией (3,6%)

-        ТЭ легочной артерии (3,6%)

-        диареей (3,6%)

 

Следующие НЛР развивались чаще в группе леналидомида: нейтропения (50,9%), анемия (28,7%), диарея (22,8%), повышенная утомляемость (21,0%), запор (17,4%), лихорадка (16,8%) и сыпь (включая аллергический дерматит) (16,2%).

 

Пациенты с исходно большой массой опухоли относятся к группе высокого риска ранней смерти.

 

Частота НЛР, приведенных ниже, определялась соответственно следующей градации: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10000, <1/1000) и очень редко (<1/10000), частота неизвестна (не может быть установлена по имеющимся данным).

 

НЛР были включены в соответствующую категорию в таблице ниже согласно максимальной частоте встречаемости в одном из основных КИ.

 

 

Сводная таблица НЛР на фоне монотерапии леналидомидом при множественной миеломе

 

Таблица 1 подготовлена по данным, полученным в ходе проведения КИ у пациентов с ВДММ после ТГСК, получавших поддерживающую терапию леналидомидом. Данные не корректировались для отражения большей продолжительности лечения леналидомидом (до прогрессирования) в сравнении с группой плацебо в основных КИ ММ.

 

Таблица 1. НЛР, зарегистрированные в КИ у пациентов с ММ, получавших поддерживающую терапию леналидомидом

Класс системы органов/Предпочтительный термин	Все нежелательные реакции/Частота	Нежелательные реакции 3 и 4 степени тяжести/Частота
Инфекционные и паразитарные заболевания	Очень часто Пневмония1,a, инфекции верхних дыхательных путей, инфекции с нейтропенией, бронхит1, грипп1, гастроэнтерит1, синусит, назофарингит, ринит Часто Инфекции1, инфекции мочевыводящих путей1,2, инфекции нижних дыхательных путей, инфекции легких	Очень часто Пневмония1,a, инфекции с нейтропенией Часто Сепсис1,b, бактериемия, инфекции легких1, бактериальные инфекции нижних дыхательных путей, бронхит1, грипп1, гастроэнтерит1, опоясывающий лишай1, инфекции1
Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы)	Часто Миелодиспластический синдром1,2
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы	Очень часто Нейтропения3,1, фебрильная нейтропения3,1, тромбоцитопения3,1, анемия, лейкопения1, лимфопения	Очень часто Нейтропения3,1, фебрильная нейтропения3,1, тромбоцитопения3,1, анемия, лейкопения1, лимфопения Часто Панцитопения1
Нарушения со стороны обмена веществ и питания	Очень часто Гипокалиемия	Часто Гипокалиемия, дегидратация
Нарушения со стороны нервной системы	Очень часто Парестезии Часто Периферическая нейропатияc	Часто Головная боль
Нарушения со стороны сосудов	Часто Тромбоэмболия легочной артерии1,2	Часто Тромбоз глубоких вен3,1,d
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения	Очень часто Кашель Часто Одышка1, ринорея	Часто Одышка1
Нарушения со стороны желудочно‑кишечного тракта	Очень часто Диарея, запор, боль в животе, тошнота Часто Рвота, боль в эпигастрии	Часто Диарея, рвота, тошнота
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей	Очень часто Отклонения в значениях показателей функциональных проб печени	Часто Отклонения в значениях показателей функциональных проб печени
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей	Очень часто Сыпь, сухость кожи	Часто Сыпь, кожный зуд
Нарушения со стороны костно‑мышечной и соединительной ткани	Очень часто Мышечные судороги Часто Миалгия, скелетно‑мышечная боль
Общие расстройства и нарушения в месте введения	Очень часто Повышенная утомляемость, астения, лихорадка	Часто Повышенная утомляемость, астения

1 Серьезные нежелательные реакции в КИ у пациентов с ВДММ после ТГСК.

2 Относится только к серьезным нежелательным реакциям.

3 См. раздел «Описание отдельный НЛР».

 

a Обобщающий термин «пневмонии» включает следующие предпочтительные термины (ПТ): бронхопневмония; долевая пневмония; пневмония, вызванная Pneumocystis jirovecii; пневмония; пневмония, вызванная klebsiella или legionella, или mycoplasma, или pneumococci, или streptococci, вирусная пневмония, заболевание легких, пневмонит.

 

b Обобщающий термин «сепсис» включает следующие предпочтительные термины: бактериальный сепсис, сепсис, вызванный pneumococci или staphylococci,септический шок.

 

c Обобщающий термин «периферическая нейропатия» включает следующие предпочтительные термины: периферическая нейропатия, периферическая сенсорная нейропатия, полинейропатия.

 

d Обобщающий термин «тромбоз глубоких вен» включает следующие предпочтительные термины: тромбоз глубоких вен, тромбоз, тромбоз вен.

 

Сводная таблица НЛР для комбинированной терапии леналидомидом при множественной миеломе

 

Таблица 2 подготовлена по данным, полученным в ходе проведения КИ у пациентов с ММ, получавших комбинированную терапию леналидомидом. Данные не корректировались для отражения большей продолжительности лечения леналидомидом (до прогрессирования) в сравнении с группами сравнения в основных КИ ММ.

Таблица 2. НЛР, отмечавшиеся в КИ у пациентов с ММ, получавших леналидомид в комбинации с дексаметазоном либо с мелфаланом и преднизолоном

Класс системы органов/Предпочтительный термин	Все нежелательные реакции/Частота	Нежелательные реакции 3 и 4 степени тяжести/Частота
Инфекционные и паразитарные заболевания	Очень часто Пневмония2, инфекции верхних дыхательных путей2, бактериальные, вирусные и грибковые инфекции (включая оппортунистические)2, назофарингит, фарингит, бронхит2 Часто Сепсис2, синусит2	Часто Пневмония2, бактериальные, вирусные и грибковые инфекции (включая оппортунистические)2, воспаление подкожной клетчатки2, сепсис2, бронхит2
Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы)	Нечасто Базалиома1,2, плоскоклеточный рак кожи1,2,a	Часто Острый миелоидный лейкоз2, миелодиспластический синдром2, плоскоклеточный рак кожи1,2,b Нечасто Острый T‑клеточный лейкоз2, базалиома1,2, синдром лизиса опухоли
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы	Очень часто Нейтропения1,2, тромбоцитопения1,2, анемия2, геморрагические нарушения1, лейкопения Часто Фебрильная нейтропения1,2, панцитопения2 Нечасто Гемолиз, аутоиммунная гемолитическая анемия, гемолитическая анемия	Очень часто Нейтропения1,2, тромбоцитопения1,2, анемия2, лейкопения Часто Фебрильная нейтропения1,2, панцитопения2, гемолитическая анемия Нечасто Гиперкоагуляция, коагулопатия
Нарушения со стороны иммунной системы	Нечасто Реакции гиперчувствительности1
Нарушения со стороны эндокринной системы	Часто Гипотиреоз
Нарушения со стороны обмена веществ и питания	Очень часто Гипокалиемия2, гипергликемия, гипокальциемия2, снижение аппетита, снижение массы тела Часто Гипомагниемия, гиперурикемия, обезвоживание2, гиперкальциемия3	Часто Гипокалиемия2, гипергликемия, гипокальциемия2, сахарный диабет2, гипофосфатемия, гипонатриемия2, гиперурикемия, подагра, снижение аппетита, снижение массы тела
Нарушения психики	Очень часто Депрессия, бессонница Нечасто Потеря либидо	Часто Депрессия, бессонница
Нарушения со стороны нервной системы	Очень часто Периферическая нейропатия (за исключением двигательной нейропатии), головокружение, тремор, извращение вкуса, головная боль Часто Атаксия, нарушение равновесия	Часто Инсульт2, головокружение, обморок Нечасто Внутричерепное кровоизлияние1, транзиторная ишемическая атака, ишемия головного мозга
Нарушения со стороны органа зрения	Очень часто Катаракта, нечеткость зрительного восприятия Часто Снижение остроты зрения	Часто Катаракта Нечасто Слепота
Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения	Часто Глухота (в т.ч. тугоухость), шум в ушах
Нарушения со стороны сердца	Часто Фибрилляция предсердий2, брадикардия Нечасто Аритмия, удлинение интервала QT, трепетание предсердий, желудочковая экстрасистолия	Часто Острый инфаркт миокарда1,2, фибрилляция предсердий2, застойная сердечная недостаточность2, тахикардия, сердечная недостаточность2, ишемия миокарда2
Нарушения со стороны сосудов	Очень часто Тромбоэмболические нарушения (преимущественно тромбоз глубоких вен и тромбоэмболия легочной артерии)1,2 Часто Снижение2 и повышение артериального давления, экхимозы1	Очень часто Тромбоэмболические нарушения (преимущественно тромбоз глубоких вен и тромбоэмболия легочной артерии)1,2 Часто Васкулит Нечасто Ишемия, периферическая ишемия, тромбоз внутричерепного венозного синуса
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения	Очень часто Одышка2, носовое кровотечение1	Часто Респираторный дистресс‑синдром2, одышка2
Нарушения со стороны желудочно‑кишечного тракта	Очень часто Запор2, диарея2, боль в животе2, тошнота, рвота, диспепсия Часто Желудочно‑кишечное кровотечение (включая ректальное, геморроидальное, гингивальное кровотечение и кровотечение при пептической язве)1, сухость во рту, стоматит, дисфагия Нечасто Колит, тифлит	Часто Диарея2, запор2, боль в животе2, тошнота, рвота
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей	Часто Отклонение значений функциональных проб печени от нормы2 Нечасто Печеночная недостаточность1	Часто Холестаз2, отклонение значений функциональных проб печени от нормы2 Нечасто Печеночная недостаточность1
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей	Очень часто Сыпь, кожный зуд Часто Крапивница, гипергидроз, сухость кожи, гиперпигментация кожи, экзема, эритема Нечасто Нарушение цвета кожи, реакции фотосенсибилизации	Часто Сыпь
Нарушения со стороны опорно‑двигательного аппарата	Очень часто Мышечные судороги, боль в костях2, боль и дискомфорт со стороны костно‑мышечной и соединительной ткани (включая боль в спине2), артралгия2 Часто Мышечная слабость, припухание суставов, миалгия	Часто Мышечная слабость, боль в костях2 Нечасто Припухание суставов

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей	Очень часто Почечная недостаточность (включая острую)2 Часто Гематурия1, задержка мочи, недержание мочи Нечасто Приобретенный синдром Фанкони	Нечасто Тубулярный почечный некроз
Нарушение со стороны половых органов и молочных желез	Часто Эректильная дисфункция
Общие расстройства и нарушения в месте введения	Очень часто Повышенная утомляемость2, отеки (включая периферические), лихорадка2, астения, гриппоподобный синдром (включающий лихорадку, кашель, миалгию, скелетно‑мышечную боль, головную боль и озноб) Часто Боль в груди, летаргия	Часто Повышенная утомляемость2, лихорадка2, астения
Лабораторные и инструментальные данные	Часто Повышение концентрации C‑реактивного белка
Травмы, интоксикации и осложнения манипуляций	Часто Падение, ушиб1

1 Подробная информация представлена в конце данного раздела.

2 НЛР, отмеченные как «серьезные» в КИ у пациентов с ММ, получавших леналидомид в комбинации с дексаметазоном либо с мелфаланом и преднизолоном.

3 Относится только к серьезным НЛР.

a Плоскоклеточный рак кожи отмечался в ходе КИ у пациентов с ММ, ранее леченых леналидомидом/дексаметазоном в сравнении с контрольной группой.

b Плоскоклеточный рак кожи был зарегистрирован в КИ у пациентов с ВДММ, получавших леналидомид/дексаметазон в сравнении с контрольной группой.

 

Сводная таблица НЛР на фоне терапии леналидомидом

 

Таблица 3 и таблица 4 подготовлены по данным, полученным в ходе проведения основных КИ у пациентов с МДС и ЛМК, получавших монотерапию леналидомидом.

Таблица 3. НЛР, зарегистрированные в КИ у пациентов с МДС, получавших леналидомид4

Класс системы органов/Предпочтительный термин	Все нежелательные реакции/Частота	Нежелательные реакции 3 и 4 степени тяжести/Частота
Инфекционные и паразитарные заболевания	Очень часто Бактериальные, вирусные и грибковые инфекции (включая оппортунистические инфекции)2	Очень часто Пневмония2 Часто Бактериальные, вирусные и грибковые инфекции (включая оппортунистические инфекции)2, бронхит
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы	Очень часто Тромбоцитопения1,2, нейтропения1,2, лейкопения	Очень часто Тромбоцитопения1,2, нейтропения1,2, лейкопения Часто Фебрильная нейтропения1,2
Нарушения со стороны эндокринной системы	Очень часто Гипотиреоз
Нарушения со стороны обмена веществ и питания	Очень часто Снижение аппетита Часто Перегрузка железом, снижение массы тела	Часто Гипергликемия2, снижение аппетита
Нарушения психики		Часто Изменение настроения1,3
Нарушения со стороны нервной системы	Очень часто Головокружение, головная боль Часто Парестезии
Нарушения со стороны сердца		Часто Острый ИМ1,2, фибрилляция предсердий2, сердечная недостаточность2
Нарушения со стороны сосудов	Часто Повышение АД, гематома	Часто Венозные тромбоэмболические осложнения, преимущественно тромбоз глубоких вен и тромбоэмболия легочной артерии1,2
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения	Очень часто Носовое кровотечение1
Нарушения со стороны желудочно‑кишечного тракта	Очень часто Диарея2, боль в животе (включая эпигастральную область), тошнота, рвота, запор Часто Сухость во рту, диспепсия	Часто Диарея2, тошнота, зубная боль
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей	Часто Отклонения показателей функциональных проб печени	Часто Отклонения показателей функциональных проб печени
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей	Очень часто Сыпь, сухость кожи, зуд	Часто Сыпь, зуд
Нарушения со стороны костно‑мышечной и соединительной ткани	Очень часто Мышечные судороги, костно‑мышечная боль (в т.ч. боли в спине2 и боли в конечности), артралгия, миалгия	Часто Боль в спине2
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей		Часто Почечная недостаточность2
Общие расстройства и нарушения в месте введения	Очень часто Повышенная утомляемость, периферические отеки, гриппоподобный синдром (включая лихорадку, кашель, фарингит, миалгию, скелетно‑мышечные боли, головную боль)	Часто Лихорадка
Травмы, отравление и осложнения процедур		Часто Падение

1 См. «Побочное действие» — описание отдельных НЛР.

2 НЛР, зарегистрированные как «серьезные» в ходе КИ МДС.

3 Изменение настроения было зарегистрировано как частое серьезное НЛР в ходе КИ фазы III МДС; оно не было отмечено как НЛР 3 или 4 степени тяжести.

Алгоритм для включения в краткую характеристику лекарственного средства (SmPC): все НЛР, собранные с помощью алгоритма КИ фазы III, включены в краткую характеристику лекарственных средств Европейского союза (EU SmPC). Проводилась дополнительная проверка частоты этих НЛР, собранных с помощью алгоритма КИ фазы II, и, если частота НЛР в КИ фазы II была выше, чем в КИ фазы III, явление было включено в EU SmPC с той частотой, которая отмечена в КИ II фазы.

4 Алгоритм, применяемый для МДС:

МДС в КИ фазы III (двойная слепая популяция для оценки безопасности, различие между леналидомидом 5/10 мг и плацебо по первоначальному режиму дозирования, отмеченное, как минимум, у 2 пациентов):

-        все НЛР, регистрируемые в ходе лечения у ≥5% пациентов, получавших леналидомид, и, как минимум, с 2% разницей в долях между леналидомидом и плацебо;

-        все НЛР, возникающие в ходе лечения, 3 и 4 степени тяжести у 1% пациентов, получавших леналидомид, и, как минимум с 1% разницей в долях между леналидомидом и плацебо;

-        все НЛР, возникающие в ходе лечения у 1% пациентов, получавших леналидомид, и, как минимум, с 1% разницей в долях между леналидомидом и плацебо.

МДС в КИ фазы II:

-        все НЛР, возникающие в ходе лечения у ≥5% пациентов, получавших леналидомид;

-        все НЛР, возникающие в ходе лечения, 3 и 4 степени тяжести у 1% пациентов, получавших леналидомид;

-        все серьезные НЛР, возникающие в ходе лечения у 1% пациентов, получавших леналидомид.

 

Таблица 4. НЛР, отмеченные в КИ у пациентов с ЛМК, получавших леналидомид

 

Класс системы органов/Предпочтительный термин	Все нежелательные реакции/Частота	Нежелательные реакции 3 и 4 степени тяжести/Частота
Инфекционные и паразитарные заболевания	Очень часто Бактериальные, вирусные и грибковые инфекции (включая оппортунистические инфекции)2, назофарингит, пневмония2 Часто Синусит	Часто Бактериальные, вирусные и грибковые инфекции (включая оппортунистические инфекции)2, пневмония2
Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы)	Часто Синдром «вспышки» опухоли	Часто Синдром «вспышки» опухоли, плоскоклеточный рак1,2, базальноклеточная карцинома1,2
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы	Очень часто Тромбоцитопения1,2, нейтропения1,2, лейкопения2, анемия2 Часто Фебрильная нейтропения1,2	Очень часто Тромбоцитопения1,2, нейтропения1,2, анемия2 Часто Фебрильная нейтропения1,2, лейкопения2
Нарушения со стороны обмена веществ и питания	Очень часто Снижение аппетита, снижение массы тела, гипокалиемия Часто Дегидратация2	Часто Дегидратация2, гипонатриемия, гипокальциемия
Нарушения психики	Часто Бессонница
Нарушения со стороны нервной системы	Часто Дисгевзия, головная боль, периферическая нейропатия	Часто Периферическая сенсорная нейропатия, летаргия
Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения	Часто Вертиго
Нарушения со стороны сердца		Часто Острый инфаркт миокарда1,2, сердечная недостаточность
Нарушения со стороны сосудов	Часто Снижение АД2	Часто Тромбоз глубоких вен2, тромбоэмболия легочной артерии1,2, снижение АД2
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения	Очень часто Одышка2	Часто Одышка2
Нарушения со стороны желудочно‑кишечного тракта	Очень часто Диарея2, тошнота2, рвота2, запор Часто Боль в животе	Часто Диарея2, боль в животе2, запор
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей	Очень часто Сыпь (включая аллергический дерматит), зуд Часто Ночная потливость, сухость кожи	Часто Сыпь
Нарушения со стороны костно‑мышечной и соединительной ткани	Очень часто Мышечные судороги, боль в спине Часто Артралгия, боль в конечностях, мышечная слабость	Часто Боль в спине, мышечная слабость2, артралгия, боль в конечностях
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей		Часто Почечная недостаточность2
Общие расстройства и нарушения в месте введения	Очень часто Повышенная утомляемость, астения2, периферические отеки, гриппоподобный синдром (включая лихорадку2, кашель) Часто Озноб	Часто Лихорадка2, астения2, повышенная утомляемость

1 См. «Побочное действие» — описание отдельных НЛР.

2 НЛР, зарегистрированные как «серьезные» в ходе КИ ЛМК.

Алгоритм, применяемый для ЛМК:

Контролируемое КИ фазы II ЛМК:

-        все НЛР, возникающие в ходе лечения у ≥5% пациентов, получавших леналидомид, и, как минимум, с 2% разницей в долях между группой леналидомида и группой контроля;

-        все НЛР, возникающие в ходе лечения, 3 и 4 степени тяжести у ≥1% пациентов, получавших леналидомид, и, как минимум, с 1% разницей в долях между группой леналидомида и группой контроля;

-        все НЛР, возникающие в ходе лечения у ≥1% пациентов, получавших леналидомид, и, как минимум, с 1% разницей в долях между группой леналидомида и группой контроля.

Исследование в одной группе КИ фазы II у пациентов с ЛМК:

-        все НЛР, возникающие в ходе лечения у ≥5% пациентов;

-        все НЛР, возникающие в ходе лечения, 3 и 4 степени тяжести у 2 и более пациентов;

-        все НЛР, возникающие в ходе лечения у 2 и более пациентов.

 

Сводная таблица НЛР, отмеченных во время пострегистрационного применения

 

В дополнение к вышеуказанным НЛР, выявленным в ходе основных КИ, таблица 5 подготовлена на основе объединенных пострегистрационных данных.

Таблица 5. НЛР, зарегистрированные в пострегистрационном периоде у пациентов, получавших леналидомид.

Класс системы органов/Предпочтительный термин	Все нежелательные реакции/Частота	Нежелательные реакции 3 и 4 степени тяжести/Частота
Инфекционные и паразитарные заболевания	Неизвестно Вирусные инфекции (включая опоясывающий лишай и реактивацию вируса гепатита B)	Неизвестно Вирусные инфекции (включая опоясывающий лишай и реактивацию вируса гепатита B)
Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы)		Редко Синдром лизиса опухоли
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы	Неизвестно Приобретенная гемофилия
Нарушения со стороны иммунной системы	Неизвестно Отторжение трансплантата паренхиматозных органов
Нарушения со стороны эндокринной системы	Часто Гипертиреоз
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения		Неизвестно Интерстициальный пневмонит
Нарушения со стороны желудочно‑кишечного тракта		Неизвестно Панкреатит, перфорация желудочно‑кишечного тракта (включая прободение грыжи, перфорации кишечника и толстой кишки)1
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей	Неизвестно Острая печеночная недостаточность1, токсический гепатит1, цитолитический гепатит1, холестатический гепатит1, смешанный цитолитический/холестатический гепатит1	Неизвестно Острая печеночная недостаточность1, токсический гепатит1
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей		Нечасто Ангионевротический отек Редко Синдром Стивенса‑Джонсона1, токсический эпидермальный некролиз1 Неизвестно Лейкоцитокластический васкулит, лекарственная кожная реакция, сопровождающаяся эозинофилией и системными проявлениями1

1 См. раздел «Побочное действие» — описание отдельных НЛР.

Описание отдельных НЛР

 

Тератогенность

Леналидомид является структурным аналогом талидомида — активного вещества, обладающего тератогенным эффектом и вызывающего тяжелые жизнеугрожающие аномалии развития у человека. Леналидомид индуцировал у обезьян появление врожденных аномалий, схожих с описанными для талидомида. Если леналидомид поступает в организм во время беременности, можно прогнозировать его тератогенный эффект, поэтому леналидомид противопоказан при беременности (см. разделы «Противопоказания» и «Особые указания»).

 

Нейтропения и тромбоцитопения

Впервые диагностированная множественная миелома: пациенты после ТГСК с последующей поддерживающей терапией леналидомидом

Поддерживающая терапия леналидомидом после ТГСК чаще сопровождалась развитием нейтропении 4 степени, чем в группе плацебо (32,1% в сравнении с 26,7% [16,1% в сравнении с 1,8% после начала поддерживающей терапии] в ходе КИ CALGB 100104 и 16,4% в сравнении с 0,7% в КИ IFM 2005‑02, соответственно). У 2,2% пациентов в КИ CALGB 100104 и 2,4% пациентов в КИ IFM 2005‑02T, соответственно, зарегистрирована нейтропения, которая привела к прекращению терапии леналидомидом. Фебрильная нейтропения 4 степени тяжести развивалась со схожей частотой в группе поддерживающей терапии леналидомидом и группе плацебо в обоих КИ (0,4% в сравнении с 0,5% [0,4% в сравнении с 0,5% после начала поддерживающей терапии] в КИ CALGB 100104 и 0,3% в сравнении с 0% в КИ IFM 2005‑02, соответственно).

Поддерживающая терапия леналидомидом после ТГСК чаще вызывала развитие тромбоцитопении 3 или 4 степени тяжести, чем плацебо (37,5% в сравнении с 30,3% [17,9% в сравнении с 4,1% после начала поддерживающей терапии] в ходе КИ CALGB 100104 и 13,0% в сравнении с 2,9% в КИ IFM 2005‑02, соответственно).

Впервые диагностированная множественная миелома: пациенты, которым не показана трансплантация, получавшие леналидомид в комбинации с низкими дозами дексаметазона

При применении комбинации леналидомида с низкими дозами дексаметазона у пациентов с ВДММ отмечалось уменьшение частоты возникновения нейтропении 4 степени (8,5% в группе Rd (непрерывное лечение) и Rd18 (лечение в течение 18 4‑недельных циклов) в сравнении с 15% в группе МРТ). Фебрильная нейтропения 4 степени наблюдалась нечасто (0,6% в группе Rd и Rd18 в сравнении с 0,7% в группе МРТ).

На фоне сочетанного применения леналидомида с низкими дозами дексаметазона у пациентов с ВДММ отмечено снижение частоты возникновения тромбоцитопении 3 и 4 степени (8,1% в группе Rd и Rd18 в сравнении с 11% в группе МРТ).

Впервые диагностированная множественная миелома: пациенты, которым не показана трансплантация, получавшие леналидомид в сочетании с мелфаланом и преднизолоном

Применение леналидомида в комбинации с мелфаланом и преднизолоном у пациентов с ВДММ сопровождалось более высокой частотой возникновения нейтропении 4 степени (34,1% в группе MPR + R/MPR + p). Эпизоды фебрильной нейтропении 4 степени наблюдались чаще (1,7% в группе MPR + R/MPR + p по сравнению с 0,0% в группе MPp + p). Применение леналидомида в комбинации с мелфаланом и преднизолоном у пациентов с ВДММ сопровождалось повышенной частотой возникновения тромбоцитопении 3 и 4 степени (40,4% в группе MPR + R/MPR + p по сравнению с группой MPp + p (13,7%)).

 

Множественная миелома: пациенты, получившие как минимум одну линию терапии

Применение комбинации леналидомида с дексаметазоном у пациентов с ММ сопровождалось повышением частоты развития нейтропении 4 степени тяжести (у 5,1% пациентов, принимавших леналидомид с дексаметазоном, по сравнению с 0,6% у пациентов, принимавших комбинацию дексаметазона и плацебо). Фебрильная нейтропения 4 степени тяжести у пациентов, принимавших комбинацию леналидомида с дексаметазоном, отмечалась нечасто — 0,6% (у пациентов, принимавших комбинацию дексаметазона и плацебо — 0,0%).

Применение комбинации леналидомида с дексаметазоном при ММ сопровождалось повышением вероятности развития тромбоцитопении 3 и 4 степени тяжести (9,9% и 1,4%, соответственно, у пациентов, принимавших леналидомид с дексаметазоном, относительно 2,3% и 0,0% у пациентов, принимавших комбинацию дексаметазона и плацебо).

 

Пациенты с миелодиспластическими синдромами

У пациентов с МДС, получавших терапию леналидомидом, чаще развивалась нейтропения 3 и 4 степени тяжести (74,6% у пациентов, получавших леналидомид, по сравнению с 14,9% у пациентов, получавших плацебо, в КИ фазы III). Случаи фебрильной нейтропении 3 и 4 степени тяжести отмечены у 2,2% пациентов в группе терапии леналидомидом, по сравнению с 0,0% у пациентов в группе плацебо. Применение леналидомида чаще сопровождается развитием тромбоцитопении 3 и 4 степени тяжести (у 37% пациентов, получавших леналидомид, по сравнению с 1,5% пациентов, получавших плацебо, в КИ фазы III).

 

 

Пациенты с лимфомой из клеток мантийной зоны

 

У пациентов с ЛМК чаще развивалась нейтропения 3 и 4 степени тяжести (у 43,7% пациентов, получавших леналидомид, по сравнению с 33,7% пациентов в контрольной группе в КИ фазы II). Случаи фебрильной нейтропении 3 и 4 степени тяжести отмечены у 6,0% пациентов, получавших леналидомид, по сравнению с 2,4% пациентов контрольной группы.

 

Венозная тромбоэмболия

Применение комбинации леналидомида с дексаметазоном у пациентов с ММ сопровождалось повышенным риском развития тромбоза глубоких вен и ТЭ легочной артерии, в то время как в комбинации с мелфаланом и преднизолоном, а также у пациентов с ММ, МДС и ЛМК на фоне монотерапии леналидомидом этот риск был ниже (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»). Одновременное назначение эритропоэтических средств или наличие тромбоза глубоких вен в анамнезе также могут увеличить риск ТЭ осложнений у данной группы пациентов.

 

Инфаркт миокарда (ИМ)

У пациентов, принимавших леналидомид, отмечались случаи развития ИМ, особенно при наличии известных факторов риска.

 

Геморрагические осложнения

Геморрагические осложнения указаны в соответствии с системно‑органной классификацией, а именно: нарушения со стороны крови и лимфатической системы; нарушения со стороны нервной системы (внутричерепное кровоизлияние); со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения (носовое кровотечение); со стороны желудочно‑кишечного тракта (ректальное, геморроидальное, гингивальное кровотечения); со стороны почек и мочевыводящих путей (гематурия); со стороны сосудов (экхимозы); травмы, интоксикации и осложнения манипуляций (ушиб).

 

Аллергические реакции

Имеются сообщения о развитии аллергических реакций/реакций гиперчувствительности. Сообщается о возможной перекрестной реакции между леналидомидом и талидомидом (см. раздел «Особые указания»).

 

Тяжелые кожные реакции

При применении леналидомида зарегистрированы случаи развития тяжелых кожных реакций: синдрома Стивенса‑Джонсона (SJS), токсического эпидермального некролиза (TEN) и лекарственной кожной реакции, сопровождающейся эозинофилией и системными проявлениями (DRESS). Леналидомид не следует назначать пациентам, в анамнезе которых отмечались тяжелые формы сыпи при приеме талидомида (см. раздел «Особые указания»).

 

Первичные злокачественные опухоли другой локализации

Новые злокачественные новообразования, отмечавшиеся в КИ у пациентов с миеломой после применения комбинации леналидомида с дексаметазоном по сравнению с контролем, представляли собой, главным образом, базальноклеточный или плоскоклеточный рак кожи.

 

Острый миелоидный лейкоз (ОМЛ)

Множественная миелома

Случаи ОМЛ наблюдались в КИ ВДММ у пациентов, получавших леналидомид в комбинации с мелфаланом или сразу же после ВДМ/ТГСК (см. раздел «Особые указания). ОМЛ не наблюдался в КИ у пациентов с ВДММ, получавших леналидомид в комбинации с низкими дозами дексаметазона при сравнении с талидомидом в комбинации с мелфаланом и преднизолоном.

 

Миелодиспластические синдромы

Исходные переменные, включая сложные цитогенетические аномалии и TP53 мутации, ассоциировались с прогрессированием до ОМЛ у пациентов с МДС5q и зависимостью от гемотрансфузий (см. раздел «Особые указания»). Предсказуемая двухлетняя совокупная частота прогрессирования до ОМЛ составила 13,8% у пациентов с МДС5q по сравнению с 17,3% у пациентов с МДС5q и одной дополнительной цитогенетической аномалией и 38,6% — у пациентов со сложным кариотипом. В ходе ретроспективного анализа КИ леналидомида при лечении МДС предсказуемая двухлетняя частота прогрессирования до ОМЛ составила 27,5% у пациентов с положительным результатом ИГХ‑p53 и 3,6% у пациентов с отрицательным результатом ИГХ‑p53 (p = 0,0038). У пациентов с положительным результатом ИГХ‑p53 частота прогрессирования до ОМЛ была ниже среди тех, которые достигли независимости от гемотрансфузий (11,1%) по сравнению с пациентами без такого ответа (34,8%).

 

Нарушения со стороны печени

В пострегистрационном периоде зарегистрированы следующие нарушения со стороны печени (частота неизвестна): острая печеночная недостаточность и холестаз (оба потенциально фатальные), токсический гепатит, цитолитический гепатит, смешанный цитолитический/холестатический гепатит.

 

Рабдомиолиз

Были отмечены редкие случаи рабдомиолиза, в некоторых из них леналидомид применяли совместно со статинами.

 

Заболевания щитовидной железы

Сообщалось о случаях возникновения гипотиреоза и гипертиреоза (см. раздел «Особые указания: Заболевания щитовидной железы»).

 

Синдром «вспышки» опухоли (TFR) и синдром лизиса опухоли (TLS)

В ходе КИ MCL‑002 примерно у 10% пациентов, получавших лечение леналидомидом, развился синдром TFR по сравнению с 0% в группе контроля. Большинство случаев возникло во время 1 цикла терапии; все они расценивались как связанные с терапией, и большинство случаев было 1 или 2 степени тяжести. Пациенты с установленными в ходе диагностики высоким международным прогностическим индексом (MIPI) или исходно генерализованной лимфоаденопатией (наличие, как минимум, одного очага диаметром ≥7 см) могут иметь риск развития TFR. В КИ MCL‑002 TLS зарегистрирован у 1 пациента в каждой из двух групп лечения. В дополнительном КИ MCL‑001 примерно у 10% пациентов развился TFR; все они расценивались как связанные с терапией и все были 1 или 2 степени тяжести. Большинство случаев развивалось во время 1 цикла терапии. В КИ MCL‑001 не отмечено случаев развития TLS (см. раздел «Особые указания»).

 

Заболевания желудочно‑кишечного тракта

Перфорация желудочно‑кишечного тракта была зарегистрирована на фоне применения леналидомида. Перфорация желудочно‑кишечного тракта может приводить к септическим осложнениям и фатальному исходу.

Эритропоэтические лекарственные средства, а также другие средства, которые могут повышать риск тромбоза, например, препараты для гормонозаместительной терапии, следует применять с осторожностью у пациентов с ММ, принимающих леналидомид в комбинации с дексаметазоном.

 

Пероральные контрацептивы: не проводилось исследования лекарственного взаимодействия с пероральными контрацептивами. Леналидомид не является индуктором ферментов системы цитохрома. В исследовании in vitro на гепатоцитах человека леналидомид в различных концентрациях не индуцировал изоферменты CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4/5. Поэтому на фоне монотерапии леналидомидом не предполагается индукции, приводящей к снижению эффективности препаратов, в т.ч. гормональных контрацептивов. Однако дексаметазон, являясь слабым/умеренным индуктором изофермента CYP3A4, вероятно, влияет и на другие ферменты, а также транспортеры. Нельзя исключить возможность снижения эффективности пероральных контрацептивов на фоне терапии. Поэтому следует предпринимать эффективные меры предохранения от беременности (см. разделы «Применение при беременности и в период грудного вскармливания» и «Особые указания»).

 

Варфарин: не отмечено влияния леналидомида в дозе 10 мг, принимаемого многократно, на фармакокинетические параметры R- и S‑варфарина при его однократном приеме. Одновременное однократное применение варфарина в дозе 25 мг с леналидомидом не влияло на фармакокинетику последнего. Однако неизвестно, имеется ли взаимодействие при клиническом применении (сопутствующая терапия с дексаметазоном). Дексаметазон является слабым/умеренным индуктором ферментов и его влияние на варфарин неизвестно. Рекомендуется тщательный контроль концентрации варфарина во время терапии леналидомидом.

 

Дигоксин: одновременное назначение леналидомида в дозе 10 мг/сут увеличивало плазменную экспозицию дигоксина (0,5 мг, однократно) на 14% с доверительным интервалом (ДИ) 90% [0,52%–28,2%]. Неизвестно, будет ли этот эффект иным в клинической ситуации (более высокие дозы леналидомида и сопутствующая терапия дексаметазоном). Поэтому на фоне лечения леналидомидом рекомендуется мониторировать концентрацию дигоксина.

 

Статины: существует повышенный риск рабдомиолиза в случае совместного применения статинов и леналидомида, что может объясняться суммированием действия этих препаратов. Необходимо тщательное клиническое и лабораторное наблюдение, особенно в первые недели лечения.

 

Дексаметазон: одновременный однократный или многократный прием дексаметазона (40 мг один раз в день) не оказывает клинически значимого эффекта на фармакокинетику леналидомида при его многократном приеме в дозе 25 мг один раз в день.

 

Взаимодействие с ингибиторами P‑гликопротеина (P-gp): леналидомид in vitro является субстратом P‑gp, но не ингибитором P‑gp. Одновременное многократное применение сильного ингибитора P‑gp, хинидина (600 мг два раза в день), или умеренного ингибитора P‑gp/субстрата, темсиролимуса (25 мг), не оказывало клинически значимого эффекта на фармакокинетику леналидомида (25 мг/день). Фармакокинетика темсиролимуса не изменялась при совместном применении с леналидомидом.

 

Специального плана действий при передозировке леналидомида в настоящее время не выработано, несмотря на то, что в исследованиях по определению диапазона доз часть пациентов получала дозы до 150 мг, а в исследованиях воздействия однократной дозы — до 400 мг препарата. Токсические проявления, лимитировавшие величину дозы в этих исследованиях, были исключительно гематологическими.

 

В случае передозировки рекомендуется симптоматическая поддерживающая терапия.

 

Предупреждения в отношении беременности

Леналидомид — структурный аналог талидомида. Известно, что прием беременными женщинами талидомида, обладающего выраженным тератогенным действием, вызывает тяжелые и угрожающие жизни врожденные дефекты развития. Леналидомид вызывал у обезьян пороки развития, сходные с описанными ранее эффектами талидомида (см. разделы «Фармакологические свойства. Доклинические данные по безопасности» и «Применение при беременности и в период грудного вскармливания»). При приеме леналидомида во время беременности риск развития врожденных дефектов весьма вероятен.

Неукоснительное соблюдение всех требований Программы контролируемого медицинского применения леналидомида распространяется на всех пациенток с сохраненным репродуктивным потенциалом, если только достоверно не подтверждено его отсутствие.

Применение у женщин с несохраненным репродуктивным потенциалом

Женщина-пациент или женщина, сексуальный партнер мужчины‑пациента, НЕ считаются способными к деторождению при наличии хотя бы одного из следующих факторов:

-        возраст ≥50 лет и длительность естественной аменореи ≥1 года (аменорея вследствие противораковой терапии или в период грудного вскармливания не исключает наличие репродуктивного потенциала);

-        ранняя недостаточность яичников, подтвержденная гинекологом;

-        двусторонняя сальпингоофорэктомия или гистерэктомия в анамнезе;

-        генотип XY, синдром Тернера, агенезия матки.

Применение леналидомида у женщин с сохраненным репродуктивным потенциалом противопоказано в тех случаях, когда не соблюдены следующие условия:

женщина

-        должна понимать ожидаемое тератогенное действие леналидомида на плод

-        должна понимать необходимость непрерывного использования эффективных методов контрацепции в течение 4 недель до начала лечения, во время лечения и 4 недель после окончания лечения

-        должна следовать рекомендации использовать эффективную контрацепцию даже в случае аменореи

-        быть способной к соблюдению всех правил эффективной контрацепции

-        должна знать и понимать возможные последствия беременности, а также необходимость срочного обращения за консультацией при подозрении на беременность

-        должна понимать необходимость неотложного начала лечения леналидомидом сразу же после получения отрицательных результатов теста на беременность

-        должна осознавать необходимость проведения теста и выполнять тест на беременность каждые 4 недели за исключением пациенток, у которых выполнена стерилизация путем перевязки маточных труб

-        должна подтвердить, что понимает риск возможных нежелательных последствий и необходимость их предупреждения в период лечения леналидомидом.

Применение у мужчин

Данные изучения фармакокинетики леналидомида у мужчин‑добровольцев свидетельствуют о том, что в ходе лечения леналидомид может содержаться в предельно низких концентрациях в семенной жидкости пациентов и не определяется через 3 дня после прекращения применения препарата у здоровых добровольцев (см. раздел «Фармакокинетика»). В качестве меры предосторожности, учитывая возможное снижение скорости выведения леналидомида у особых групп пациентов (у пациентов с нарушениями функции почек), для всех мужчин, принимающих леналидомид, должны быть соблюдены следующие условия:

мужчина

-        должен понимать возможный риск тератогенного действия леналидомида при сексуальном контакте с беременной женщиной или женщиной с сохраненным репродуктивным потенциалом

-        должен понимать необходимость использования презервативов (даже после перенесенной вазэктомии) при сексуальном контакте с беременной женщиной или женщиной с сохраненным репродуктивным потенциалом, не использующей надежные методы контрацепции, в период лечения, и в течение 1 недели после приостановки лечения и/или завершения лечения

-        должен понимать, что если его партнерша забеременела во время его лечения леналидомидом или вскоре после прекращения терапии леналидомидом, он должен незамедлительно проинформировать об этом своего лечащего врача, а его партнерше рекомендуется обратиться за обследованием и консультацией к врачу‑тератологу.

Врач, назначающий лечение леналидомидом женщинам с сохраненным репродуктивным потенциалом, должен

-        убедиться в том, что пациентка удовлетворяет всем условиям Программы контролируемого медицинского применения леналидомида, включая подтверждение того, что она адекватно понимает ситуацию

-        получить согласие пациентки на обязательное соблюдение ею всех условий вышеуказанной Программы.

Правила контрацепции

Женщины с сохраненным репродуктивным потенциалом должны использовать один из эффективных методов контрацепции в течение 4 недель до начала лечения, во время терапии и в течение 4 недель после окончания терапии леналидомидом, даже во время перерывов в лечении, за исключением пациентов, которые на протяжении всего указанного срока воздерживаются от сексуальных отношений, что ежемесячно подтверждается документально. Если пациентке не подобран эффективный метод контрацепции, ее необходимо направить к врачу‑гинекологу для подбора и начала использования такого метода.

Следующие примеры можно отнести к подходящим методам контрацепции:

-        подкожные гормональные импланты

-        внутриматочные системы, выделяющие левоноргестрел (ВМС)

-        депо-препараты медроксипрогестерон ацетата

-        перевязка маточных труб

-        вазэктомия партнера (подтверждается двумя отрицательными анализами семенной жидкости)

-        прогестерон-содержащие таблетки, ингибирующие овуляцию (например, дезогестрел)

В связи с повышенным риском тромбоэмболических осложнений прием комбинированных пероральных контрацептивов не показан пациенткам с ММ, принимающим леналидомид в составе комбинированной терапии, и в меньшей степени — пациенткам с ММ, МДС и ЛМК, которые получают монотерапию леналидомидом (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»). Для эффективной контрацепции этим пациенткам рекомендуется использовать один из перечисленных выше методов. Повышенный риск развития ТЭ сохраняется в течение 4–6 недель после прекращения приема комбинированных противозачаточных средств.

Эффективность гормональных противозачаточных препаратов может быть снижена при одновременном назначении дексаметазона (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»).

Пациенткам с нейтропенией, использующим в качестве противозачаточного средства подкожные гормональные импланты или внутриматочные системы, выделяющие левоноргестрел, необходимо профилактически назначать антибиотики в связи с повышенным риском инфекционных осложнений в момент установки этих терапевтических систем, а также повышенным риском нерегулярных кровянистых выделений из половых путей.

 

Использование внутриматочных систем, выделяющих медь, как правило, не рекомендуется в связи с высоким риском развития инфекционных осложнений в момент имплантации и повышенной кровопотери во время менструации, которая может усилить выраженность нейтропении или тромбоцитопении у пациентки.

 

Тест на беременность (чувствительность не менее 25 мМЕ/мл) должен выполняться под наблюдением медицинского персонала для всех женщин с сохраненным репродуктивным потенциалом, включая и тех, кто полностью и непрерывно воздерживается от сексуальных отношений. Оптимально, тест на беременность, назначение лечения и выдача препарата должны происходить в один и тот же день. Выдача леналидомида женщинам с сохраненным репродуктивным потенциалом должна происходить не позднее 7 дней после назначения терапии.

 

До начала лечения

Тест на беременность выполняется под наблюдением медицинского персонала в день назначения лечения или за 3 дня до визита к лечащему врачу после того, как пациентка использовала эффективный метод контрацепции в течение не менее 4 недель. Результат теста должен подтвердить отсутствие беременности у пациентки к моменту начала терапии.

 

Продолжение и окончание лечения

Тесты на беременность должны выполняться под наблюдением медицинского персонала каждые 4 недели, включая 4 недели после окончания лечения, за исключением подтвержденной стерилизации маточных труб. Тесты выполняются в день назначения лечения или за 3 дня до визита к лечащему врачу.

 

Дополнительные меры предосторожности

Пациенты не должны передавать леналидомид другим лицам. Неиспользованный препарат рекомендуется возвратить в медицинское учреждение по окончании лечения.

 

Пациенту не разрешается быть донором крови или спермы на протяжении всего лечения леналидомидом и в течение 1 недели после его окончания.

 

Обучающие материалы, ограничения в назначении и выдаче препарата

 

Чтобы помочь пациентам предотвратить воздействие леналидомида на плод, владелец регистрационного удостоверения предоставит медицинскому персоналу обучающие материалы, чтобы обосновать предостережения в отношении тератогенности леналидомида, рекомендовать контрацепцию перед началом терапии и разъяснить необходимость проведения тестов на беременность. Врач должен проинформировать пациентов мужского и женского пола о риске развития тератогенного эффекта леналидомида и строгих мерах по предупреждению беременности в соответствии с Программой контролируемого медицинского применения леналидомида. Врач должен обеспечить пациента обучающей брошюрой, карточкой пациента, а также иными эквивалентными инструкциями в соответствии с государственной системой карт пациентов. В идеале, тест на беременность, назначение лечения и выдача препарата должны происходить в один и тот же день. Выдача леналидомида женщинам с сохраненным репродуктивным потенциалом должна происходить не позднее 7 дней после назначения терапии. Женщинам с сохраненным репродуктивным потенциалом леналидомид может быть выдан/выписан максимально на срок до 4 недель, в то время как другим пациентам — на срок до 12 недель.

 

Другие особые указания и предупреждения при применении

 

Инфаркт миокарда

Имеются сообщения о случаях ИМ у пациентов, принимающих леналидомид, в частности, у лиц, имеющих факторы риска сердечно‑сосудистых заболеваний и в течение первых 12 месяцев комбинированного применения с дексаметазоном. В случае наличия факторов риска, включая, в первую очередь, тромбозы в анамнезе, необходимо контролировать состояние пациентов, а также предпринимать действия, направленные на возможное снижение воздействия факторов риска (курение, артериальная гипертензия, гиперлипидемии).

 

Венозная и артериальная тромбоэмболия

На фоне комбинированной терапии леналидомидом и дексаметазоном отмечается повышение частоты венозных ТЭ (в основном, тромбозов глубоких вен и ТЭ легочной артерии), а также артериальных ТЭ (главным образом, ИМ и инсульта) у пациентов с ММ. Венозная ТЭ реже наблюдалась при приеме леналидомида в комбинации с мелфаланом и преднизолоном. Монотерапия леналидомидом пациентов с ММ, МДС и ЛМК ассоциировалась с меньшим риском венозной ТЭ (главным образом, тромбозов глубоких вен и ТЭ легочной артерии), чем применение леналидомида у этих пациентов в составе комбинированной терапии (см. раздел «Побочное действие» и «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»).

 

У пациентов с ММ сочетанное применение леналидомида и дексаметазона ассоциировалось с повышенным риском артериальных ТЭ (главным образом, ИМ и инсульта). Этот риск был ниже при лечении леналидомидом в сочетании с мелфаланом и преднизолоном. Риск артериальных ТЭ ниже у пациентов с ММ на фоне монотерапии, чем на фоне комбинированной терапии с леналидомидом. Таким образом, необходимо наблюдать за пациентами, имеющими факторы риска ТЭ, в т.ч. и тромбозы в анамнезе. Следует предпринимать меры по возможному снижению воздействия таких факторов риска как курение, артериальная гипертензия, гиперлипидемия. Прогностическое значение также имеют тромбоэмболические осложнения в анамнезе, сопутствующая терапия эритропоэтином, заместительная гормональная терапия. Таким образом, препараты, обладающие эритропоэтической активностью, а также другие препараты, которые могут повышать риск развития тромбозов (например, гормонозаместительная терапия) должны назначаться с осторожностью пациентам с ММ, принимающим леналидомид вместе с дексаметазоном. Концентрация гемоглобина выше 120 г/л предполагает прекращение терапии эритропоэтином.

 

Врачи и пациенты должны внимательно оценивать клинические симптомы, свидетельствующие о возможной ТЭ. Пациенты должны быть предупреждены о необходимости немедленного обращения к врачу в случае появления таких симптомов как одышка, боль в грудной клетке, отек верхней или нижней конечности.

 

Рекомендуется профилактическое назначение противотромботической терапии, особенно пациентам, имеющим дополнительные факторы риска развития тромбоза. Решение о назначении противотромботической терапии следует принимать после тщательной оценки индивидуальных факторов риска.

 

Если у пациента появились симптомы ТЭ, необходимо прекратить лечение леналидомидом и назначить стандартную антикоагулянтную терапию. После того, как состояние пациента стабилизируется на антикоагулянтной терапии и симптомы ТЭ будут устранены, можно вновь начать лечение леналидомидом в той же дозе при благоприятной оценке соотношения польза/риск. Пациенту следует продолжить антикоагулянтную терапию в течение всего дальнейшего периода лечения леналидомидом.

Нейтропения и тромбоцитопения

 

Тяжелыми дозолимитирующими токсическими явлениями леналидомида являются нейтропения и тромбоцитопения. Развернутый анализ крови, включая определение количества лейкоцитов, формулы крови, количества тромбоцитов, гемоглобина, гематокрита необходимо выполнять до начала терапии, каждую неделю в течение первых 8 недель терапии леналидомидом и затем ежемесячно для мониторинга цитопений. У пациентов с ЛМК мониторинг следует проводить каждые 2 недели во время 3 и 4 циклов терапии, а затем перед началом каждого следующего цикла. При необходимости доза препарата может быть снижена (см. раздел «Способ применения и дозы»).

 

В случае развития нейтропении целесообразно назначение препаратов фактора роста. Пациенты должны быть проинформированы о необходимости своевременно сообщать лечащему врачу о любых повышениях температуры. Следует с осторожностью назначать леналидомид с другими миелодепрессивными препаратами.

 

Пациентам и врачам рекомендуется отслеживать признаки и симптомы кровотечения, включая петехии и носовые кровотечения, особенно в случаях, когда одновременно применяемые лекарственные препараты способны повышать склонность к кровотечениям (см. раздел «Побочное действие. Геморрагические осложнения»).

 

Впервые диагностированная множественная миелома: пациенты после ТГСК с последующей поддерживающей терапией леналидомидом

 

Нейтропения 4 степени наблюдалась с высокой частотой у пациентов на поддерживающей терапии леналидомидом по сравнению с группой плацебо (32,1% в сравнении с 26,7%, соответственно). НЛР в виде нейтропении, возникающие на фоне терапии и приводящие к прекращению приема леналидомида, были, отмечены у 2,2–2,4% пациентов. Фебрильная нейтропения была зарегистрирована с такой же частотой у пациентов на поддерживающей терапии леналидомидом по сравнению с группой плацебо (0,4% в сравнении с 0,5%, соответственно). Пациентов следует проинформировать о необходимости своевременно сообщать о фебрильных эпизодах, может потребоваться приостановка терапии и/или снижение дозы (см. раздел «Способ применения и дозы»).

 

Тромбоцитопения 3 или 4 степени отмечалась чаще у пациентов на поддерживающей терапии леналидомидом по сравнению с группой плацебо в КИ, которые оценивали поддерживающую терапию леналидомидом у пациентов с ВДММ после ТГСК (37,5% в сравнении с 30,3% [17,9% в сравнении с 4,1% после начала поддерживающей терапии] в КИ CALGB 100104 и 13,0% в сравнении с 2,9% в КИ IFM 2005‑02, соответственно).

 

Впервые диагностированная множественная миелома: пациенты, которым не показана трансплантация, получавшие леналидомид в комбинации с низкими дозами дексаметазона

 

Нейтропения 4 степени реже наблюдали у пациентов, получавших леналидомид в комбинации с низкими дозами дексаметазона (8,5%), чем у пациентов в группе сравнения, принимавших МРТ (15%). Эпизоды фебрильной нейтропении 4 степени встречались с одинаковой частотой в группе леналидомид/дексаметазон (0,6%) и в группе сравнения (0,7%) (см. раздел «Побочное действие»).

 

Тромбоцитопения 3 или 4 степени наблюдалась в меньшей степени в группе пациентов, получавших леналидомид/дексаметазон, чем в группе сравнения (8,1% против 11,1%, соответственно).

 

Впервые диагностированная множественная миелома: пациенты, которым не показана трансплантация, получающие леналидомид в сочетании с мелфаланом и преднизолоном

 

Применение леналидомида с мелфаланом и преднизолоном в КИ у пациентов с ВДММ сопровождалось более высокой частотой нейтропении 4 степени (34,1%). Эпизоды фебрильной нейтропении 4 степени наблюдались редко (1,7%).

 

Применение комбинации леналидомида с мелфаланом и преднизолоном у пациентов с ММ сопровождалось более высокой частотой тромбоцитопении 3 и 4 степени (40,4%) (см. раздел «Побочное действие»).

 

Множественная миелома: пациенты, получившие, как минимум, одну линию терапии

Риск развития нейтропении 4 степени тяжести у пациентов с ММ, получивших как минимум одну линию терапии, при одновременном назначении леналидомида и дексаметазона очень высок (5,1% в группе пациентов, получавших леналидомид/дексаметазон, относительно 0,6% в группе пациентов, получавших плацебо/дексаметазон). Эпизоды фебрильной нейтропении 4 степени тяжести регистрируются нечасто (см. раздел «Побочное действие»). Высокая частота развития тромбоцитопении 3 и 4 степени тяжести (9,9%) отмечается у пациентов с ММ при одновременном назначении леналидомида и дексаметазона (см. раздел «Побочное действие»).

 

Миелодиспластические синдромы

У пациентов с МДС лечение леналидомидом чаще вызывало развитие нейтропении и тромбоцитопении 3 и 4 степени по сравнению с плацебо (см. раздел «Побочное действие»).

 

Лимфома из клеток мантийной зоны

У пациентов с ЛМК нейтропения 3 и 4 степени развивалась чаще на фоне лечения леналидомидом, чем у пациентов контрольной группы (см. раздел «Побочное действие»).

 

Заболевания щитовидной железы

Имеются сообщения о случаях гипотиреоза и гипертиреоза. Перед началом лечения следует оценить сопутствующие заболевания, способные оказывать влияние на функцию щитовидной железы. Рекомендуется проводить оценку функции щитовидной железы перед началом лечения и ее регулярный контроль на фоне применения препарата.

 

Периферическая нейропатия

Молекула леналидомида структурно схожа с молекулой талидомида, который известен своей способностью вызывать тяжелую периферическую нейропатию. Тем не менее, не отмечено повышенной частоты развития периферической нейропатии на фоне длительного применения леналидомида при лечении ВДММ.

 

Синдром «вспышки» опухоли (TFR) и синдром лизиса опухоли (TLS)

В связи с выраженной антинеопластической активностью леналидомида возможно развитие TLS. На фоне лечения леналидомидом TLS и TFR наблюдались часто у пациентов с хроническим лимфоцитарным лейкозом и не часто у пациентов с лимфомой. Были зарегистрированы и летальные исходы TLS во время применения леналидомида. Высокому риску развития TLS и TFR особенно подвержены пациенты, имеющие большую опухолевую массу до начала терапии. У таких пациентов нужно очень осторожно начинать терапию леналидомидом. За этими пациентами должно быть организовано постоянное наблюдение, особенно в течение первого цикла терапии или в процессе повышения дозы препарата, а также необходимо применение общепринятых профилактических мер. На фоне лечения леналидомидом пациентов с ММ в редких случаях сообщалось о развитии TLS, у пациентов с МДС развитие TLS не зарегистрировано.

 

Опухолевая масса

Лимфома из клеток мантийной зоны

Леналидомид не рекомендуется применять у пациентов с большой массой опухоли при наличии альтернативных методов лечения.

 

Ранняя смертность

Пациенты с исходно большой массой опухоли относятся к группе высокого риска ранней смерти (в течение 20 недель): в группе леналидомида ранняя смерть была зарегистрирована у 16 из 81 пациентов (20%), а в контрольной группе — у 2 из 28 пациентов (7%). В течение 52 недель лечения эти показатели составили, соответственно, 40% (умерло 32 пациента из 81) и 21% (умерло 6 пациентов из 28).

 

Нежелательные лекарственные реакции (НЛР)

 

Терапия леналидомидом была отменена у 11 из 81 пациентов с большой массой опухоли (14%) во время первого цикла лечения, а в контрольной группе — у 1 пациента из 28 (4%). Основной причиной отмены леналидомида у пациентов с большой массой опухоли было развитие НЛР у 7 пациентов из 11 (64%).

 

Таким образом, пациенты с большой массой опухоли должны находиться под постоянным наблюдением для контроля за НЛР (см. раздел «Побочное действие»), включая симптомы TFR. Рекомендации по изменению дозы препарата при развитии TFR приведены в разделе «Способ применения и дозы». Большая масса опухоли определяется при наличии у пациента, по меньшей мере, одного очага размером ≥5 см в диаметре либо 3 очагов ≥3 см.

 

Синдром «вспышки» опухоли

 

Лимфома из клеток мантийной зоны

Рекомендуется постоянное наблюдение и контроль за симптомами TFR. Пациенты с установленным в ходе диагностики высоким международным прогностическим индексом (MIPI) или исходно генерализованной лимфоаденопатией (наличие, как минимум, одного очага диаметром ≥7 см) могут иметь риск развития TFR. Синдром транзиторного усугубления клинических проявлений опухоли может маскировать прогрессирование заболевания. Пациентам, у которых был диагностирован TFR 1 и 2 степени, были назначены глюкокортикостероиды, нестероидные противовоспалительные препараты и/или наркотические анальгетики для купирования симптомов TFR. Решение о лечении TFR должно базироваться на индивидуальном подходе к оценке результатов клинического обследования пациента (см. раздел «Способ применения и дозы»).

 

Аллергические реакции

Имеются сообщения о случаях аллергических реакций/реакций повышенной чувствительности у пациентов, принимающих леналидомид (см. раздел «Побочное действие»). В связи с тем, что имеются научные публикации о возможных перекрестных реакциях между леналидомидом и талидомидом, следует с особой тщательностью контролировать состояние пациентов, у которых в анамнезе есть указания на аллергические реакции в период лечения талидомидом.

 

Тяжелые кожные реакции

На фоне применения леналидомида сообщалось о тяжелых кожных реакциях, включая синдром Стивенса‑Джонсона (SJS), токсический эпидермальный некролиз (TEN) и лекарственную кожную реакцию, сопровождающуюся эозинофилией и системными проявлениями (DRESS). Лечащий врач должен проинформировать пациента о симптомах этих реакций и порекомендовать немедленно обратиться за медицинской помощью в случае их развития. При появлении эксфолиативных или буллезных высыпаний на коже или подозрении на развитие SJS, или TEN, или DRESS следует немедленно прекратить применение леналидомида, лечение которым не следует возобновлять и после исчезновения кожных проявлений. Необходимость перерыва или отмены леналидомида следует рассмотреть в случае появления других видов кожных реакций в зависимости от их выраженности. Леналидомид нельзя назначать пациентам, у которых имеются в анамнезе указания на тяжелые кожные реакции на фоне применения талидомида.

 

Развитие первичных злокачественных опухолей другой локализации (ПОДЛ)

В КИ отмечена более высокая частота возникновения первичных злокачественных опухолей другой локализации у пациентов, ранее получавших лечение леналидомидом и дексаметазоном (3,98 на 100 человеко‑лет) по сравнению с контрольной группой (1,38 на 100 человеко‑лет). Неинвазивные ПОДЛ включали базалиому и плоскоклеточный рак кожи. Большая часть инвазивных ПОДЛ относилась к солидным опухолям.

 

В КИ у пациентов с ВДММ, которым не была показана ТГСК, получавших леналидомид в комбинации с мелфаланом и преднизолоном до прогрессирования, наблюдалось увеличение заболеваемости гематологическими ПОДЛ (ОМЛ, МДС) в 4,9 раза (1,75 на 100 человеко‑лет) по сравнению с пациентами, получавшими мелфалан в комбинации с преднизолоном (0,36 на 100 человеко‑лет). Увеличение заболеваемости солидными ПОДЛ в 2,12 раза отмечалось у пациентов, получавших леналидомид (9 циклов) в комбинации с мелфаланом и преднизолоном (1,57 на 100 человеко‑лет) по сравнению с мелфаланом в комбинации с преднизолоном (0,74 на 100 человеко‑лет).

 

У пациентов, получавших леналидомид в комбинации с дексаметазоном до прогрессирования или в течение 18 месяцев, заболеваемость гематологическими ПОДЛ не увеличивалась (0,16 на 100 человеко‑лет) по сравнению с приемом МРТ (0,79 на 100 человеко‑лет).

 

Увеличение заболеваемости солидными ПОДЛ в 1,3 раза зарегистрировано у пациентов, получавших леналидомид в комбинации с дексаметазоном до прогрессирования или в течение 18 месяцев (1,58 на 100 человеко‑лет) по сравнению с приемом МРТ (1,19 на 100 человеко‑лет). Повышенный риск развития гематологических ПОДЛ на фоне приема леналидомида актуален также и для пациентов с ВДММ после трансплантации стволовых клеток. Хотя этот риск еще не полностью охарактеризован, его нужно иметь в виду, принимая решение о назначении леналидомида данной группе пациентов.

 

Частота гематологических ПОДЛ, главным образом, ОМЛ, МДС и B‑клеточных лимфом (включая лимфому Ходжкина), составляла 1,31 на 100 человеко‑лет для группы леналидомида и 0,58 на 100 человеко‑лет для группы плацебо (1,02 на 100 человеко‑лет для группы леналидомида после ТГСК и 0,6 на 100 человеко‑лет для пациентов, которые не получали леналидомид после ТГСК). Частота развития солидных ПОДЛ составляла 1,36 на 100 человеко‑лет для группы леналидомида и 1,05 на 100 человеко‑лет для группы плацебо (1,26 на 100 человеко‑лет для группы леналидомида после ТГСК и 0,6 на 100 человеко‑лет для пациентов, которые не получали леналидомид после ТГСК).

 

Риск развития гематологических ПОДЛ следует учитывать перед назначением леналидомида как в комбинации с мелфаланом, так и непосредственно после применения ВДМ/ТГСК. Врачи должны внимательно обследовать пациентов с использованием стандартных диагностических методов для выявления ПОДЛ как перед началом терапии, так и в течение всего периода лечения. Лечение следует проводить согласно общепринятым рекомендациям.

 

Прогрессирование до ОМЛ при МДС с низким и промежуточным‑1 риском

 

Кариотип

Исходные переменные, включая совокупность цитогенетических нарушений, предопределяют прогрессирование до ОМЛ у пациентов, зависимых от гемотрансфузий и демонстрирующих делению 5q. В ходе комбинированного анализа двух КИ леналидомида у пациентов с МДС низкого и промежуточного‑1 риска было отмечено, что пациенты со сложными цитогенетическими нарушениями демонстрировали самый высокий 2‑летний кумулятивный риск прогрессирования до ОМЛ (38,6%). Прогнозируемая частота прогрессирования до ОМЛ в течение 2 лет у пациентов с изолированной делецией 5q составила 13,8% по сравнению с 17,3% у пациентов с делецией 5q и одним дополнительным цитогенетическим нарушением.

 

Соответственно, соотношение польза/риск терапии леналидомидом пациентов с МДС5q в сочетании с комплексом цитогенетических нарушений неизвестно.

 

Опухолевый протеин P53 (TP53)

Мутация TP53 возникает у 20–25% пациентов с МДС5q с низким риском и сопряжена с высоким риском прогрессирования до ОМЛ. Прогнозируемая частота прогрессирования до ОМЛ. Прогнозируемая частота прогрессирования до ОМЛ в течение 2 лет составляет 27,5% у пациентов с положительным результатом ИГХ‑p53 (1% уровень отсечки сильного ядерного окрашивания с использованием иммуногистохимической оценки белка p53 в качестве заменителя мутационного статуса TP53) и 3,6% у пациентов с отрицательным результатом ИГХ‑p53 (p = 0,0038) (см. раздел «Побочное действие)

 

Прогрессирование до других злокачественных опухолей при ЛМК

У пациентов с ЛМК существует потенциальный риск развития ОМЛ, B‑клеточных опухолей и немеланомного рака кожи.

 

Нарушения со стороны печени

Печеночная недостаточность, включая случаи со смертельным исходом, была зарегистрирована у пациентов, получавших леналидомид в рамках комбинированной терапии: острая печеночная недостаточность, токсический гепатит, цитолитический гепатит, холестатический гепатит и смешанный цитолитический/холестатический гепатит. Механизмы тяжелой лекарственной гепатотоксичности остаются неизвестными, хотя в некоторых случаях предыдущее вирусное заболевание печени, исходное повышение активности ферментов печени и, возможно, лечение антибиотиками могут быть факторами риска.

 

Часто регистрировались функциональные отклонения печени, но обычно они были бессимптомными и обратимыми после прекращения терапии. После восстановления показателей до исходного уровня терапию можно возобновить в более низкой дозе. Леналидомид выводится почками. Важно скорректировать дозу препарата у пациентов с почечной недостаточностью, чтобы избежать достижения в плазме крови концентраций, которые могут повысить риск развития гематологических НЛР или гепатотоксичности. Рекомендуется контролировать функцию печени, особенно при наличии сопутствующего вирусного заболевания печени или указания на него в анамнезе или при применении леналидомида в комбинации с препаратами, вызывающими нарушение функции печени.

 

Инфекция с нейтропенией или без таковой

Пациенты с ММ подвержены развитию инфекций, включая пневмонию. Более высокий уровень инфицирования наблюдался у пациентов с ВДММ, которым не показана трансплантация, на фоне лечения леналидомидом в комбинации с дексаметазоном, чем на фоне лечения МРТ, и у пациентов с ВДММ после ТГСК, которым проводили поддерживающую терапию леналидомидом в сравнении с плацебо. Инфекции ≥3 степени тяжести развивались в условиях нейтропении менее чем у одной трети пациентов. За пациентами с известными факторами риска инфицирования необходимо тщательно наблюдать. Всем пациентам рекомендуется незамедлительно обратиться к врачу при первых признаках инфекции (например, кашель, лихорадка и т.д.), что позволяет при раннем лечении снизить степень тяжести.

 

Сообщалось о случаях вирусной реактивации у пациентов на фоне терапии леналидомидом, включая серьезные случаи реактивации вируса опоясывающего лишая (Herpes zoster) или гепатита B (HBV).

 

В некоторых случаях реактивации вирусной инфекции наблюдался летальный исход.

В ряде случаев реактивация вируса опоясывающего лишая приводила к его диссеминации и развитию вирусного менингита или вирусного поражения глаз, которые требовали временной приостановки терапии леналидомидом или полного ее прекращения и назначения соответствующей противовирусной терапии.

 

О реактивации вируса гепатита B у пациентов, получавших терапию леналидомидом и перенесших ранее гепатит B, сообщалось редко. У некоторых из этих пациентов реактивация вируса привела к развитию острой печеночной недостаточности, прекращению терапии леналидомидом и назначению противовирусных препаратов. До начала лечения леналидомидом всем пациентам следует провести тест на наличие вируса гепатита B. При получении положительного результата рекомендуется консультация гепатолога. Следует соблюдать осторожность при лечении леналидомидом пациентов с HBV в анамнезе, включая и тех, у которых результаты теста на антитела к ядерному антигену HBV (HBc) положительные при отрицательном результате на HBsAg. Эти пациенты должны находиться под постоянным наблюдением для своевременного выявления симптомов активации инфекции HBV на протяжении всего курса лечения.

 

Пациенты с ВДММ

Более высокий уровень непереносимости комбинированной терапии леналидомидом (НЛР 3 или 4 степени, серьезные НЛР, прекращение лечения) отмечался у пациентов старше 75 лет, с III стадией согласно международной системе стадирования (ISS), с суммой баллов по шкале ECOG ≤2 или КК <60 мл/мин. Перед назначением леналидомида в комбинации с другими препаратами нужно тщательно оценить переносимость этой терапии у пожилых пациентов с учетом возраста, III стадии ISS, ECOG ≤2 или КК <60 мл/мин (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Побочное действие»).

 

Катаракта

С более высокой частотой катаракта отмечалась у пациентов, получавших леналидомид в комбинации с дексаметазоном, особенно при длительной терапии. Рекомендуется регулярный контроль зрения.

 

Специальные меры предосторожности при утилизации и обращении с препаратом

 

Не следует открывать или раздавливать капсулы. Если порошок леналидомида попадет на кожу, следует немедленно тщательно промыть кожу водой с мылом. Если леналидомид попадет на слизистые оболочки, их необходимо тщательно промыть водой.

 

Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами

Некоторые побочные эффекты леналидомида, такие как головокружение, повышенная утомляемость, сонливость, вертиго и неясное зрение могут отрицательно влиять на способность управлять транспортными средствами и выполнять потенциально опасные виды деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций. При появлении описанных нежелательных явлений следует воздержаться от выполнения указанных видов деятельности.