ОТЕСЛА Апремиласт 30 мг (56 таблеток)

Механизм действия

 

Апремиласт представляет собой малую молекулу — ингибитор ФДЭ-4, который действует внутри клетки, модулируя провоспалительные и противовоспалительные медиаторы. ФДЭ-4 — специфическая ФДЭ цАМФ, доминирующая ФДЭ в клетках воспаления. При угнетении ФДЭ-4 возрастает количество цАМФ, что, в свою очередь, ведет к подавлению воспалительной реакции за счет модуляции экспрессии ФНО-α, ИЛ-23, ИЛ-17 и других воспалительных цитокинов. цАМФ модулирует также уровни некоторых противовоспалительных цитокинов, в т.ч. ИЛ-10. Эти про- и противовоспалительные медиаторы участвуют в патогенезе псориаза и псориатического артрита (ПсА).

 

Фармакодинамические эффекты

 

В клинических исследованиях у больных ПсА апремиласт значительно модулировал, но полностью не ингибировал белки плазмы крови: ИЛ-1α, ИЛ-6, ИЛ-8, моноцитарный хемоаттрактный белок-1 (MXБ-1), макрофагальный белок воспаления-1β (MБB-1β), матриксную металлопротеиназу-3 (MMП-3) и ФНО-α. Через 40 нед лечения апремиластом отмечено снижение концентрации ИЛ-17 и ИЛ-23 и повышение концентрации ИЛ-10 в плазме крови. У пациентов c псориазом апремиласт уменьшал очаговые эпидермальные утолщения пораженных участков кожи, инфильтрацию клетками воспаления и экспрессию провоспалительных генов, включая гены индуцируемой синтазы оксида азота (iNOS), ИЛ-12/ИЛ-23p40, ИЛ-17A, ИЛ-22 и ИЛ-8.

 

Апремиласт при назначении в дозах до 50 мг 2 раза в день не удлиняет интервал QT у здоровых субъектов.

 

В общей сложности, 1493 пациента с активным ПсА (≥3 припухших суставов и ≥3 болезненных суставов), несмотря на предшествующую терапию базисными противовоспалительными препаратами (БПВП) или биологическими препаратами длительностью не менее 6 мес, получали внутрь плацебо, апремиласт 20 или 30 мг 2 раза в день. Апремиласт применяли в виде монотерапии (34,8%) или в комбинации со стабильными дозами БПВП (65,2%). 76,4% пациентов ранее получали только БПВП, а 22,4% пациентов лечились ранее биологическими препаратами, среди которых у 7,8% эта терапия оказалась неэффективной. Средняя длительность ПсА была 5 лет.

 

Терапия апремиластом привела к существенному улучшению симптомов ПсА по сравнению с плацебо.

 

Эффективность лечения апремиластом не различалась у пациентов, одновременно получавших или не получавших БПВП, включая метотрексат. У пациентов, принимавших БПВП или биологические препараты до терапии апремиластом, терапевтические эффекты апремиласта были более выражены, чем у тех, кто принимал плацебо.

 

На фоне терапии апремиластом отмечалось существенное, статистически достоверное улучшение функциональной активности.

 

В общей сложности 1257 пациентов с бляшечным псориазом средней и тяжелой степени тяжести, которым планировали проведение фототерапии или системной терапии, были рандомизированы в группу плацебо или группу апремиласта (внутрь, 30 мг 2 раза в день). Примерно треть из этих пациентов ранее не получала фототерапии, стандартных системных или биологических препаратов.

 

На фоне терапии апремиластом у пациентов с псориазом средней и тяжелой степени тяжести было отмечено значительное улучшение по сравнению с плацебо. Эффективность апремиласта проявлялась в отношении комплекса клинических проявлений псориаза, включая зуд, поражение ногтей и волосистой части головы, а также показателей качества жизни.

 

Клиническая эффективность апремиласта подтверждена в различных подгруппах пациентов, сформированных по исходным демографическим и клиническим характеристикам (включая длительность псориаза и наличие ПсА в анамнезе). Положительный клинический эффект препарата не зависел от предшествующей лекарственной терапии псориаза и ее результатов.

 

Ответ на лечение апремиластом был быстрым и выражался в существенном уменьшении симптомов псориаза уже ко второй неделе лечения по сравнению с плацебо.

 

Всасывание. Апремиласт хорошо всасывается, и его абсолютная биодоступность после приема внутрь составляет примерно 73%. Медиана Tmax в плазме крови составляет приблизительно 2,5 ч. Фармакокинетика апремиласта линейная, с увеличением степени воздействия, пропорциональным дозе (в пределах 10–100 мг/сут). После приема апремиласта 1 раз в день кумуляция минимальна, а после применения 2 раза в день составляет примерно 53% у здоровых людей и 68% — у пациентов с псориазом. Биодоступность апремиласта не нарушается при его применении с едой, поэтому его можно принимать вне зависимости от времени приема пищи.

 

Распределение. Апремиласт связывается с белками плазмы крови человека примерно на 68%. Средний кажущийся Vd составляет 87 л, что свидетельствует о внесосудистом распределении.

 

Биотрансформация. Апремиласт экстенсивно метаболизируется, как с участием изоферментов цитохрома 450 (CYP), так и не-CYP-путей, включая окисление, гидролиз и конъюгацию. Поэтому ингибирование какого-либо одного из этих путей практически не должно вызвать значимого лекарственного взаимодействия. В окислительном метаболизме апремиласта участвует главным образом изофермент CYP3A4 и в меньшей степени — изоферменты CYP1A2 и CYP2A6.

 

После приема внутрь основной компонент в крови представляет апремиласт. Соединение в значительной степени метаболизируется, и только 3 и 7% от принятого количества препарата выводится в неизмененном виде почками и кишечником соответственно. В крови основной неактивный метаболит — глюкуронидный конъюгат о-деметилированного апремиласта (M12). Так как апремиласт является субстратом для изофермента CYP3A4, его воздействие снижается при одновременном применении с рифампицином, мощным индуктором изофермента CYP3A4.

 

In vitro апремиласт не является ингибитором или индуктором изоферментов CYP450. Поэтому, при комбинированном применении с субстратами изоферментов CYP450 апремиласт не будет нарушать клиренс или воздействие активных субстанций, которые метаболизируются изоферментами CYP450.

 

In vitro апремиласт является субстратом и слабым ингибитором P-gp (IC50 >50 мкM), однако клинически значимые взаимодействия с участием гликопротеина маловероятны.

 

In vitro апремиласт незначительно угнетает или не влияет (IC50 >10 мкM) на переносчики органических анионов OAT1 и OAT3, переносчик органических катионов OCT2, транспортный полипептид органических анионов (OATP)1B1 и OATP1B3 или BCRP и не является субстратом для этих соединений. В связи с этим клинически значимые лекарственные взаимодействия маловероятны при совместном применении апремиласта с субстратами или ингибиторами этих транспортеров.

 

Выведение. У здоровых людей клиренс апремиласта составляет в среднем около 10 л/ч, конечный T1/2 — примерно 9 ч. После приема внутрь меченого соединения почками и кишечником выводится соответственно около 58 и 39% радиоактивности, причем приблизительно 3 и 7% дозы — в виде радиоактивного апремиласта.

 

Пожилые пациенты. Апремиласт изучали у молодых и пожилых здоровых добровольцев. Экспозиция апремиласта у пожилых (65–85 лет) примерно на 13% выше по показателю AUC и на 6% выше по Cmax в сравнении с добровольцами в возрасте 18–55 лет. Данные о применении препарата в клинических исследованиях у пациентов старше 75 лет ограничены. У пожилых пациентов нет необходимости в коррекции дозы.

 

Почечная недостаточность. У пациентов с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести и здоровых добровольцев существенных различий в показателях фармакокинетики апремиласта не отмечено. Поэтому при почечной недостаточности легкой или средней степени тяжести изменение дозы не требуется. При тяжелой почечной недостаточности (СКФ менее 30 мл/мин/1,73 м2 или Cl креатинина <30 мл/мин) дозу снижают до 30 мг 1 раз в день. У 8 пациентов с тяжелой почечной недостаточностью при однократном приеме апремиласта в дозе 30 мг значения AUC и Cmax увеличились приблизительно на 89 и 42% соответственно.

 

Печеночная недостаточность. Фармакокинетика апремиласта и его основного метаболита M12 не нарушается при печеночной недостаточности средней или тяжелой степени тяжести. При печеночной недостаточности коррекции дозы не требуется.

 

Результаты доклинического изучения безопасности. Результаты доклинического изучения фармакологии безопасности и токсичности при повторных введениях апремиласта не выявили специфических рисков для человека. Препарат не обладает иммунотоксичностью, фототоксичностью или раздражающим влиянием на кожу.

 

 

Фертильность и раннее эмбриональное развитие. Апремиласт не влиял на фертильность у самцов мышей. Дозы, при которых не возникало видимого побочного влияния (NOAEL) на фертильность, составляли более 50 мг/кг/сут (в 3 раза выше значения клинической экспозиции).

 

При комбинированном изучении влияния на фертильность у самок мышей и оценке эмбрио-фетальной токсичности отмечено пролонгирование эстрогенных циклов и увеличение периода спаривания при дозах апремиласта 20 мг/кг/сут и выше. Однако частота беременностей не нарушалась. Доза препарата, при которой не возникало видимого влияния (NOEL) на фертильность самок, составила 10 мг/кг/сут (соответствовала значению клинической экспозиции).

 

Эмбрио-фетальное развитие. Значение NOEL в отношении эмбрио-фетального развития было 10 мг/кг/сут (в 1,3 раза выше значения клинической экспозиции). У обезьян апремиласт повышал пренатальные потери (аборты) пропорционально дозе при приеме внутрь в дозах 50 мг/кг/сут и выше. В дозе 20 мг/кг/сут влияния на эмбрио-фетальное развитие не отмечено (в 1,4 раза выше значения клинической экспозиции).

 

Пре- и постнатальное развитие. У мышей повышение пре- и постнатальной гибели детенышей-сосунков и уменьшение массы их тела обнаружено на первой неделе лактации при дозах ≥80 мг/кг/сут (в 4 раза и более выше значения клинической экспозиции). Не выявлено влияния апремиласта на длительность беременности, количество беременных мышей в конце периода гестации, количество родивших мышей или на развитие детенышей-сосунков после 7-го постнатального дня. Все нежелательные эффекты в отношении постнатального развития отмечались в течение первой недели и не проявлялись в последующие периоды. Половое созревание, поведение, спаривание, фертильность и параметры матки не нарушались. Значение NOEL для самок мышей и генерации F1 было 10 мг/кг/сут (в 1,3 раза выше значения клинической экспозиции).

 

Исследования канцерогенности. Апремиласт не проявлял признаков канцерогенности при изучении у мышей и крыс.

 

Исследования генотоксичности. Апремиласт не генотоксичен. Апремиласт не вызывал мутаций по результатам теста Эймса или хромосомных аберраций в культуре лимфоцитов периферической крови человека при наличии или отсутствии метаболической активации. Апремиласт не проявлял кластогенной активности на микроядрах мышей in vivo в дозах до 2000 мг/кг/сут.

• псориатический артрит: лечение активного псориатического артрита у взрослых пациентов;

 

• псориаз: лечение бляшечного псориаза средней и тяжелой степени у пациентов, которым показана фототерапия или системная терапия.

• повышенная чувствительность к апремиласту или другим компонентам, входящим в состав препарата;
• редкая наследственная непереносимость галактозы, дефицит лактазы, синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции (препарат содержит лактозу);
• беременность;
• период грудного вскармливания;
• детский возраст до 18 лет (недостаточно клинического опыта).

 

C осторожностью: пациенты, имеющие нарушения психики или указания на наличие таковых в анамнезе, или в случае планируемого приема пациентом иных сопутствующих препаратов, способных вызвать психические нарушения (см. «Особые указания»); пациенты с почечной недостаточностью тяжелой степени (см. «Фармакокинетика», «Способ применения и дозы», «Особые указания»); пациенты с недостаточной массой тела (см. «Особые указания»).

Женщины, способные к деторождению. До начала лечения необходимо исключить беременность. Женщины, способные к деторождению, должны использовать эффективный метод контрацепции во время терапии.

 

Беременность. Данные о применении апремиласта у беременных женщин ограничены. Апремиласт противопоказан при беременности. У мышей и обезьян его эффекты заключаются в эмбриофетальных потерях, снижении веса плода и задержке оссификации у мышей при дозах выше, чем максимальные дозы для человека. Если экспозиция у животных составляла 1,3 от значения клинической экспозиции, то негативное действие не развивалось (см. «Фармакокинетика»).

 

Период грудного вскармливания. Апремиласт обнаруживался в молоке мышей (см. «Фармакокинетика»). Неизвестно, поступает ли апремиласт или его метаболиты в молоко человека. Так как нельзя исключить риск нежелательного воздействия на ребенка при грудном вскармливании, то апремиласт не следует применять в период грудного вскармливания.

 

Фертильность. Данные о влиянии на фертильность человека отсутствуют. В экспериментах на мышах не обнаружено нежелательное влияние на фертильность самцов при экспозиции апремиласта в 3 раза выше клинической, а у самок — при экспозиции, сравнимой с клинической. Данные по неклиническому изучению фертильности представлены в разделе «Фармакокинетика».

Внутрь, проглатывать целиком, желательно запивая водой, вне зависимости от времени приема пищи.

 

Лечение препаратом Апремиласт может назначать только специалист, имеющий достаточный опыт в диагностике и лечении псориаза и ПсА.

 

Дозы

Рекомендуемая доза препарата апремиласта — 30 мг внутрь 2 раза в день, утром и вечером, с интервалом примерно 12 ч. Требуется начальное титрование дозы, как показано в таблице. После первичного титрования повторного титрования не требуется.

 

Таблица

Схема титрования дозы

День 1-й	День 2-й	День 3-й	День 4-й	День 5-й	День 6-й и далее
утро	утро	вечер	утро	вечер	утро	вечер	утро	вечер	утро	вечер
10 мг	10 мг	10 мг	10 мг	20 мг	20 мг	20 мг	20 мг	30 мг	30 мг	30 мг

Если пациент пропускает прием препарата, то следующую дозу необходимо принять как можно скорее. Если пропуск дозы обнаруживается непосредственно перед временем приема следующей дозы, то пропущенную дозу не принимают и переходят к следующему приему препарата в соответствующее время. Пациент НЕ ДОЛЖЕН принимать две дозы препарата одновременно.

 

Максимальный терапевтический эффект отмечался в первые 24 нед лечения. Если через 24 нед эффект не достигается, лечение необходимо пересмотреть.

 

Рекомендуется регулярно оценивать реакцию пациента на лечение.

 

Особые группы пациентов

 

Дети и подростки. Эффективность и безопасность апремиласта у детей от рождения до 18 лет не изучалась.

 

Пожилые пациенты. Нет необходимости в изменении дозы у пожилых пациентов (см. «Побочные действия» и «Фармакокинетика»).

 

Нарушения функции почек. У пациентов с почечной недостаточностью легкой или средней степени тяжести нет необходимости в изменении дозы. Дозу апремиласта следует уменьшить до 30 мг 1 раз в сутки у больных с тяжелой почечной недостаточностью (Cl креатинина <30 мл/мин при оценке по формуле Кокрофта-Голта). При начальном титровании рекомендуется принимать только утреннюю дозу, как указано в таблице, а вечернюю дозу — пропускать.

 

Нарушения функции печени. Нет необходимости в изменении дозы у пациентов с печеночной недостаточностью (см. «Фармакокинетика»).

Наиболее частыми нежелательными лекарственными реакциями (НЛР) в ходе клинических исследований III фазы были нарушения со стороны ЖКТ — диарея (15,7%) и тошнота (13,9%). В основном эти нарушения были легкой или средней степени тяжести и только 0,3% от каждой из этих НЛР были расценены как тяжелые. Эти НЛР возникали преимущественно в первые 2 нед лечения и обычно разрешались через 4 нед. Другими частыми НЛР были инфекции верхних дыхательных путей (8,4%), головная боль (7,9%) и головная боль напряжения (7,2%). В целом большинство НЛР были легкой или средней степени тяжести.

 

Наиболее частыми НЛР, ставшими причиной прекращения лечения в первые 16 нед, были диарея (1,7%) и тошнота (1,5%). Общая частота серьезных НЛР была низкой, и эти реакции не были специфичными для какой-либо системы органов.

 

Реакции гиперчувствительности редко регистрировали в ходе клинических исследований апремиласта.

 

НЛР, наблюдаемые у пациентов на фоне терапии апремиластом, классифицированы в соответствии с поражением органов и систем органов (MedDRA).

 

Такая частота была зарегистрирована в ходе клинических исследований апремиласта при ПсА (1945 пациентов) и псориазе (1184 пациента).

 

Эти НЛР зарегистрированы в ходе клинических исследований апремиласта при ПсА (1945 пациентов) и псориазе (1184 пациента).

 

Частота НЛР определялась соответственно следующей градации: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000).

 

Инфекционные и паразитарные заболевания: часто — бронхит, инфекции верхних дыхательных путей, назофарингит*.

 

Со стороны иммунной системы: нечасто — реакции гиперчувствительности.

 

Со стороны обмена веществ и питания: часто — снижение аппетита*.

 

Нарушения психики: часто — бессонница, депрессия; нечасто — суицидальные мысли и поведение**.

 

Со стороны нервной системы: часто — мигрень*, головная боль напряжения*, головная боль*.

 

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто — кашель.

 

Со стороны ЖКТ: очень часто — диарея*, тошнота*; часто — рвота*, диспепсия, частый стул, боль в верхних отделах живота*, ГЭРБ; нечасто — желудочно-кишечное кровотечение.

 

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто — кожная сыпь, крапивница; частота неизвестна — ангионевротический отек.

 

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: часто — боль в спине*.

 

Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто — утомляемость.

 

Лабораторные и инструментальные данные: нечасто — снижение массы тела.

 

* По меньшей мере одна из этих НЛР расценена как серьезная.

 

** В ходе клинических исследований и пострегистрационного применения сообщалось о нечасто встречающихся случаях суицидальных мыслей и поведения; из постмаркетингового опыта известно о завершенной попытке суицида. Пациент и лица, заботящиеся о пациенте, должны сообщать врачу, назначившему препарат, о любых изменениях поведения или настроения пациента и его суицидальных мыслях (см. также С осторожностью и «Особые указания»).

 

Описание отдельных НЛР

Снижение массы тела. Массу тела пациентов регулярно оценивали в ходе клинических исследований. Среднее снижение массы тела на фоне приема апремиласта в течение 52 нед составило 1,99 кг. В целом у 14,3% пациентов, получавших апремиласт, потеря массы тела составила 5–10%, а у 5,7% — более 10%. Ни у одного пациента потеря массы тела не сопровождалась клинически значимыми последствиями. В общей сложности, только 0,1% пациентов прекратили прием апремиласта по причине снижения массы тела как нежелательного явления.

 

В начале лечения пациентов со сниженной массой тела необходимо ознакомиться с дополнительными предосторожностями в разделе «Особые указания» и подразделе С осторожностью.

 

 

Особые группы пациентов

 

Пожилые пациенты. По данным пострегистрационного опыта применения, у пожилых пациентов 65 лет и старше риск развития осложнений в виде тяжелой диареи, тошноты и рвоты может быть выше (см. «Особые указания»),

 

Нарушение функции печени. Безопасность апремиласта не оценивали у пациентов с ПсА или псориазом и нарушениями функции печени.

 

Нарушение функции почек. В клинических исследованиях при ПсА и псориазе характеристики безопасности препарата не отличались у пациентов с нормальной функцией почек и почечной недостаточностью легкой степени тяжести. Безопасность апремиласта не изучали у пациентов с ПсА или псориазом и почечной недостаточностью средней и тяжелой степени.

Совместное применение с мощным индуктором изофермента цитохрома P4503A4 (CYP3A4), рифампицином, ведет к ослаблению системного воздействия апремиласта и уменьшению его эффективности. Поэтому не рекомендуется комбинированное применение мощных индукторов изофермента CYP3A4 (например, рифампицина, фенобарбитала, карбамазепина, фенитоина и препаратов зверобоя продырявленного) с апремиластом. При одновременном повторном применении апремиласта и рифампицина AUC и Cmax апремиласта снижаются соответственно на 72 и 43%. В условиях комбинированного применения апремиласта с мощными индукторами изофермента CYP3A4 (например, рифампицином) клинический ответ может снижаться.

 

Во время клинических исследований апремиласт комбинировали со средствами местной терапии (включая ГКС, дегтярный шампунь, препараты салициловой кислоты для обработки волосистой части головы) и с УФ-В-фототерапией.

 

Не выявлено клинически значимого лекарственного взаимодействия между кетоконазолом и апремиластом. Апремиласт можно комбинировать с сильными ингибиторами изофермента CYP3A4, такими как кетоконазол.

 

Не обнаружено ФКВ между апремиластом и метотрексатом у пациентов с ПсА. Апремиласт можно комбинировать с метотрексатом.

 

Не отмечено ФКВ между апремиластом и пероральными контрацептивами, содержащими этинилэстрадиол и норгестимат. Апремиласт можно комбинировать с пероральными контрацептивами.

Симптомы: применение апремиласта изучали у здоровых добровольцев в максимальной суточной дозе 100 мг (по 50 мг 2 раза в день) в течение 4,5 дня без признаков дозолимитирующей токсичности.

 

Лечение: наблюдение за симптомами и признаками НЛР. При необходимости назначают симптоматическое и поддерживающее лечение.

Пациентам с редкими наследственными нарушениями в виде непереносимости галактозы, с врожденной недостаточностью лактазы или с нарушениями всасывания глюкозы-галактозы не следует принимать данный препарат.

 

Диарея, тошнота и рвота. Были пострегистрационные сообщения о тяжелой диарее, тошноте и рвоте на фоне применения препарата Апремиласт. Большинство явлений развилось в течение первых недель терапии. В некоторых случаях пациентам требовалась госпитализация. Риск развития осложнений может быть выше у пациентов 65 лет и старше. Если у пациентов развивается тяжелая диарея, тошнота или рвота, может потребоваться прекращение терапии апремиластом.

 

Нарушения психики. Применение апремиласта ассоциируется с повышенным риском развития нарушений психики, таких как бессонница и депрессия. Случаи появления суицидальных мыслей и поведения, включая суицид, были отмечены у пациентов как с указанием на депрессию в анамнезе, так и без него (см. «Побочные действия»).

 

Риски и польза начала и продолжения терапии апремиластом должны быть тщательно оценены у тех пациентов, которые сообщают об имеющихся у них нарушениях психики или наличии таковых в анамнезе, или в случае планируемого приема пациентом иных сопутствующих препаратов, способных вызвать психические нарушения. Пациент и лица, заботящиеся о пациенте, должны сообщать врачу, назначившему препарат, о любых изменениях поведения или настроения пациента, а также о появлении у него суицидальных мыслей.

 

Если у пациента появились новые или обострились уже имевшиеся психиатрические симптомы, обнаруживаются суицидальные мысли или зафиксированы суицидальные попытки, рекомендовано прекратить терапию апремиластом.

 

Тяжелая почечная недостаточность. У пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени доза препарата Апремиласт должна быть снижена до 30 мг 1 раз в день (см. «Фармакокинетика» и «Способ применения и дозы»).

 

Пациенты с недостаточной массой тела. У пациентов с недостаточной массой тела в начале курса терапии необходимо регулярно контролировать массу тела в процессе лечения. В случае необъяснимого или клинически значимого снижения массы тела необходимо провести тщательное медицинское обследование пациента и рассмотреть вопрос о прекращении лечения.

 

Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами. Апремиласт не влияет или влияет в незначительной степени на способность управлять транспортными средствами или на работу с механизмами.