ЛИНПАРЗА (Олапариб 150 и 100 мг) 56 табл.

Фармакодинамические свойства

 

Олапариб является мощным ингибитором ферментов поли(АДФ-рибоза)-полимераз (PARP) PARP-1, PARP-2 и PARP-3 человека.

 

Было показано, что олапариб в монотерапии и в комбинации с традиционными химиотерапевтическими препаратами ингибирует рост определенных клеточных линий опухолей in vitro и рост опухолей in vivo.

 

Ферменты PARP требуются для эффективной репарации однонитевых разрывов дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК). Для PARP-индуцированной репарации необходимо, чтобы после модификации хроматина PARP самостоятельно видоизменилась и отделилась от ДНК для открытия доступа ферментам базовой эксцизионной репарации к месту разрыва. Когда олапариб связывается с активным участком фермента PARP, связанного с ДНК, он предотвращает отсоединение PARP и фиксирует ее на ДНК, тем самым блокируя репарацию. В делящихся клетках это приводит к остановке репликационной вилки в месте нахождения комплекса PARP–ДНК и возникновению двунитевых разрывов ДНК. В нормальных клетках репарация двунитевых разрывов ДНК осуществляется путем гомологичной рекомбинации. В опухолевых клетках, в которых отсутствуют функциональные компоненты репарации путем гомологичной рекомбинации (за счет инактивации генов, прямо или косвенно участвующих в репарации ДНК путем гомологичной рекомбинации, таких как BRCA1, BRCA2, ATM, CDK12 и других), двунитевые разрывы ДНК не могут быть точно и эффективно восстановлены путем гомологичной рекомбинации. Вместо этого репарация проводится альтернативными путями, такими как негомологичное соединение концов, связанными с внесением в ДНК большого количества ошибок, что увеличивает геномную нестабильность. После нескольких циклов репликаций геномная нестабильность может достичь неприемлемых уровней и привести к гибели опухолевых клеток, которые изначально несут большую мутационную нагрузку по сравнению с нормальными клетками. При отсутствии вредных мутаций в ключевых для репарации путем гомологичной рекомбинации генах этот путь репарации ДНК может быть нарушен за счет других механизмов, хотя приводящие к этому отклонения и их проявления не до конца известны. Отсутствие полностью функционального пути репарации посредством гомологичной рекомбинации является одним из ключевых факторов, определяющих чувствительность к препаратам платины клеток рака яичников и других типов рака.

 

На in vivo моделях с дефицитом BRCA олапариб, применяемый после терапии препаратом платины, приводил к задержке прогрессирования опухоли и увеличивал общую выживаемость по сравнению с терапией только препаратом платины, что коррелировало с продолжительностью поддерживающей терапии олапарибом.

 

Влияние на интервал QT. Многократный прием олапариба в дозе 300 мг 2 раза в сутки не оказывал клинически значимого влияния на реполяризацию миокарда (исходя из отсутствия влияния на интервал QT).

Фармакокинетика олапариба в таблетках при дозе 300 мг характеризуется кажущимся плазменным клиренсом примерно 7 л/час, кажущимся объемом распределения примерно 158 л и периодом полувыведения 15 часов. При многократном приеме наблюдался коэффициент накопления AUC (площадь под кривой зависимости концентрации от времени) 1,8, а фармакокинетика, по-видимому, в небольшой степени имела зависимый от времени характер.

 

Абсорбция. После приема внутрь в форме таблеток (2 таблетки по 150 мг) олапариб быстро всасывается, медиана времени достижения максимальной плазменной концентрации (Cmax) составляет 1,5 часа.

 

Одновременный прием препарата с пищей замедлял скорость всасывания (время достижения максимальной концентрации (tmax) увеличивалось на 2,5 часа, а максимальная концентрация (Cmax) снижалась приблизительно на 21%), но существенно не влиял на степень абсорбции олапариба (терапевтический диапазон AUC: 1,08; 90% доверительный интервал (ДИ): 1,01; 1,16). Поэтому препарат Олапариб можно принимать независимо от приема пищи (см. «Способ применения и дозы»).

 

Распределение. В условиях in vitro связывание олапариба с белками плазмы составляет примерно 82% при его концентрации в плазме 10 мкг/мл, которая примерно соответствует Cmax. In vitro степень связывания олапариба с белками плазмы человека зависела от дозы; связанная фракция составляла приблизительно 91% при 1 мкг/мл, уменьшаясь до 82% при 10 мкг/мл и до 70% при 40 мкг/мл. В растворах очищенных белков связанная с альбумином фракция олапариба составляла приблизительно 56% и не зависела от концентрации олапариба. При использовании той же тест-системы фракция, связанная с альфа-1-кислым гликопротеином, составляла 29% при концентрации олапариба 10 мкг/мл с тенденцией к уменьшению степени связывания при более высоких концентрациях.

 

Метаболизм. In vitro было показано, что основными ферментами, участвующими в метаболизме олапариба, являются изоферменты цитохрома P450 CYP3A4/5.

 

После приема внутрь 14C-олапариба пациентами женского пола основная часть радиоактивности в плазме крови была обусловлена неизмененным олапарибом (70%), он также являлся основным компонентом, обнаруживаемым в моче и кале (15 и 6% от принятой дозы соответственно). Олапариб подвергается в организме большому числу метаболических превращений, которые наиболее часто затрагивают пиперазиновое и фторбензильное кольца, в основном путем окисления с образованием ряда производных, которые в дальнейшем подвергаются глюкуронидной или сульфатной конъюгации. В плазме, моче и кале были выявлены до 20, 37 и 20 метаболитов соответственно, большинство из них составляли менее 1% от принятого препарата. Основными циркулирующими в крови метаболитами были пиперазин-3-ольный фрагмент с открытым кольцом и два монооксигенированных метаболита (каждый составлял приблизительно 10% радиоактивности), при этом один из монооксигенированных метаболитов также был основным метаболитом, обнаруживаемым в моче и кале (6 и 5% радиоактивности соответственно).

 

In vitro олапариб минимально ингибировал или не ингибировал UGT2B7 или изоферменты цитохрома CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, и не ожидается, что он окажется клинически значимым, зависимым от времени ингибитором какого-либо из перечисленных изоферментов цитохрома P450. Олапариб ингибировал UGT1A1 in vitro, однако физиологически обоснованное моделирование фармакокинетики указывает на то, что это явление не имеет клинической значимости.

 

По результатам оценки активности ферментов, олапариб не являлся индуктором изоферментов CYP2C9 или CYP2C19. In vitro олапариб является субстратом и ингибитором эффлюксного переносчика — гликопротеина P (IC50 = 76 мкМ), однако данный факт, скорее всего, не имеет клинического значения. Результаты исследований in vitro также показали, что олапариб не является субстратом OATP1B1, OATP1B3, OCT1, BCRPили MRP2, является слабым ингибитором BCRP и не является ингибитором OATP1B3, OAT1 или MRP2.

 

Выведение. После однократного приема 14C-олапариба примерно 86% общей радиоактивности было выведено в течение 7 дней, примерно 44% — почками и 42% — через кишечник. Бóльшая часть введенной дозы была выведена в виде метаболитов.

 

Особые группы пациентов

При популяционных фармакокинетических анализах возраст, пол, масса тела или расовая принадлежность (включая пациентов европеоидной расы и пациентов японского происхождения) не оказывали существенного влияния на фармакокинетику олапариба.

 

Нарушение функции почек. У пациентов с нарушением функции почек легкой степени тяжести (клиренс креатинина от 51 до 80 мл/мин) после однократного приема внутрь 300 мг олапариба AUC повышалась на 24%, а Cmax — на 15% по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. У пациентов с нарушением функции почек легкой степени коррекция дозы препарата Олапариб не требуется.

 

У пациентов с нарушением функции почек средней степени тяжести (клиренс креатинина от 31 до 50 мл/мин) AUC повышалась на 44%, а Cmax на 26% по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек после однократного приема внутрь 300 мг олапариба. У пациентов с нарушением функции почек средней степени тяжести рекомендуется коррекция дозы препарата Олапариб (см. «Способ применения и дозы»).

Применение олапариба у пациентов с тяжелым нарушением функции почек или терминальной стадией почечной недостаточности (клиренс креатинина ≤30 мл/мин) не изучалось.

 

Нарушение функции печени. У пациентов с нарушением функции печени легкой степени тяжести (класс A по шкале Чайлд-Пью) AUC была повышена на 15%, а Cmax — на 13%; у пациентов с нарушением функции печени средней степени тяжести (класс В по шкале Чайлд-Пью) AUCбыла повышена на 8%, а Cmax снижена на 13% по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени. У пациентов с нарушением функции печени легкой или средней степени тяжести коррекция дозы препарата Олапариб не требуется (см. «Способ применения и дозы»). Применение олапариба у пациентов с тяжелым нарушением функции печени (класс С по шкале Чайлд-Пью) не изучалось.

Рак яичников

 

Препарат Олапариб показан для:

 

• поддерживающей монотерапии впервые выявленного распространенного эпителиального рака яичников, рака маточной трубы или первичного перитонеального рака высокой степени злокачественности с мутациями в генах BRCA у взрослых пациенток, ответивших (полный или частичный ответ) на платиносодержащую химиотерапию первой линии;

 

• поддерживающей монотерапии платиночувствительного рецидива эпителиального рака яичников, рака маточной трубы или первичного перитонеального рака высокой степени злокачественности у взрослых пациенток, ответивших (полный или частичный ответ) на платиносодержащую химиотерапию.

 

Препарат Олапариб в комбинации с бевацизумабом показан для:

 

 

• поддерживающей терапии впервые выявленного распространенного эпителиального рака яичников, рака маточной трубы или первичного перитонеального рака высокой степени злокачественности у взрослых пациенток, ответивших (полный или частичный ответ) на платиносодержащую химиотерапию первой линии в комбинации с бевацизумабом.

 

Рак молочной железы

 

Препарат Олапариб показан для:

 

• монотерапии метастатического HER2-негативного рака молочной железы у взрослых пациентов с герминальными мутациями в генах BRCA, ранее получавших неоадъювантную или адъювантную химиотерапию либо химиотерапию по поводу метастатического заболевания.

 

Аденокарцинома поджелудочной железы

 

Препарат Олапариб показан для:

 

• поддерживающей монотерапии метастатической аденокарциномы поджелудочной железы с герминальными мутациями в генах BRCA у взрослых пациентов, у которых не наблюдалось прогрессирования заболевания на платиносодержащей химиотерапии первой линии.

 

Рак предстательной железы

 

Препарат Олапариб показан для:

 

• монотерапии метастатического кастрационно-резистентного рака предстательной железы с герминальными или соматическими мутациями генов, участвующих в репарации ДНК путем гомологичной рекомбинации, у пациентов с прогрессированием заболевания после терапии новыми гормональными препаратами.

• повышенная чувствительность к олапарибу или любому из вспомогательных веществ, входящих в состав препарата;
• нарушение функции печени тяжелой степени (класс C по шкале Чайлд-Пью);
• нарушение функции почек тяжелой степени;
• беременность и период грудного вскармливания (во время терапии и в течение 1 месяца после последнего приема препарата);
• дети и подростки в возрасте до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).

 

С осторожностью: совместный прием с мощными индукторами или ингибиторами изоферментов цитохрома CYP3A, нарушение функции почек средней степени тяжести.

Олапариб противопоказан при беременности из-за его тератогенного и генотоксичного потенциала. Также следует избегать беременности женщинам, которые являются партнерами пациентов мужского пола, принимающих препарат Олапариб.

 

Исследований с участием беременных женщин не проводилось. В случае наступления беременности на фоне приема препарата Олапариб как женщиной, так и ее партнером мужского пола, следует проинформировать ее о возможном риске для плода и возможном риске самопроизвольного прерывания беременности (см. «Особые указания»).

 

Контрацепция и тесты для выявления беременности. Женщины с сохраненной репродуктивной функцией должны использовать эффективную контрацепцию во время терапии и в течение 1 месяца после последнего приема препарата Олапариб (см. «Особые указания»). Тест на беременность следует выполнять всем женщинам с сохраненной репродуктивной функцией до начала терапии, а также регулярно повторять во время терапии и через 1 месяц после приема последней дозы препарата.

 

Неизвестно, выделяется ли олапариб или его метаболиты в семенную жидкость. Пациентам мужского пола следует пользоваться презервативами при половых контактах с беременными женщинами или женщинами с сохраненной репродуктивной функцией во время терапии и в течение 3 месяцев после приема последней дозы препарата Олапариб. Женщинам, которые являются партнерами пациентов мужского пола, также следует использовать эффективную контрацепцию, если у них сохранена репродуктивная функция (см. «Особые указания»). Пациентам мужского пола не следует быть донорами спермы во время терапии и в течение 3 месяцев после приема последней дозы препарата Олапариб.

 

Период грудного вскармливания. Данные о применении препарата Олапариб в период грудного вскармливания отсутствуют. Не проводились исследования экскреции олапариба в грудное молоко животных или женщин. Нельзя исключить наличие риска для младенцев, находящихся на грудном вскармливании. Грудное вскармливание противопоказано во время терапии и в течение 1 месяца после последнего приема препарата Олапариб (см. «Противопоказания»).

Внутрь. Таблетки следует проглатывать целиком, не разжевывая, не растворяя, не измельчая и не разламывая их. Препарат можно принимать независимо от приема пищи.

 

Препарат Олапариб доступен в виде таблеток дозировкой 100 и 150 мг. Рекомендуемая доза препарата Олапариб составляет 300 мг (2 таблетки по 150 мг) 2 раза в сутки, что соответствует суточной дозе 600 мг.

 

Таблетки дозировкой 100 мг предназначены для приема в случае необходимости снижения дозы.

 

Определение мутаций гена BRCA и других генов, участвующих в репарации ДНК путем гомологичной рекомбинации. Определение мутаций следует проводить в квалифицированной лаборатории с помощью валидированного теста.

 

Поддерживающая монотерапия впервые выявленного распространенного рака яичников c мутациями в генах BRCA. У пациенток должна быть подтверждена мутация гена BRCA — герминальная или соматическая — до начала применения препарата Олапариб.

 

Метастатический HER2-негативный рак молочной железы. У пациентов должна быть подтверждена герминальная мутация гена BRCA до начала применения препарата Олапариб.

 

Поддерживающая терапия метастатической аденокарциномы поджелудочной железы после терапии первой линии. У пациентов должна быть подтверждена герминальная мутация гена BRCA до начала применения препарата Олапариб.

 

Метастатический кастрационно-резистентный рак предстательной железы при наличии мутации генов, участвующих в репарации ДНК путем гомологичной рекомбинации. У пациентов должна быть подтверждена мутация генов, участвующих в репарации ДНК путем гомологичной рекомбинации (при исследовании ДНК из образца опухолевой ткани, циркулирующей ДНК из плазмы крови, герминальной ДНК из крови или других неопухолевых образцов) до начала применения препарата Олапариб.

 

Продолжительность терапии

Поддерживающая монотерапия впервые выявленного распространенного рака яичников c мутациями в генах BRCA: рекомендуется продолжать терапию до 2 лет или до прогрессирования заболевания. В случае полного ответа (отсутствие радиологических признаков заболевания) терапия должна быть прекращена через 2 года после начала лечения. При сохранении частичного ответа через 2 года после начала терапии лечение может быть продолжено свыше 2 лет, если, по мнению врача, это может принести пользу пациентке.

 

Платиночувствительный рецидив рака яичников: терапию рекомендуется продолжать до прогрессирования заболевания.

 

Поддерживающая монотерапия впервые выявленного распространенного рака яичников в комбинации с бевацизумабом: рекомендуется продолжать терапию до 2 лет или до прогрессирования заболевания. В случае полного ответа (отсутствие радиологических признаков заболевания) терапия должна быть прекращена через 2 года после начала лечения. При сохранении частичного ответа через 2 года после начала терапии лечение может быть продолжено свыше 2 лет, если, по мнению врача, это может принести пользу пациентке. Информация о дозировании бевацизумаба приведена в инструкции по применению этого препарата.

 

Метастатический HER2-негативный рак молочной железы: терапию рекомендуется продолжать до прогрессирования заболевания.

 

Поддерживающая терапия метастатической аденокарциномы поджелудочной железы после терапии первой линии: терапию рекомендуется продолжать до прогрессирования заболевания.

 

Метастатический кастрационно-резистентный рак предстательной железы при наличии мутации генов, участвующих в репарации ДНК путем гомологичной рекомбинации: терапию рекомендуется продолжать до прогрессирования заболевания.

 

Важные различия дозирования таблеток и капсул препарата Олапариб

Препарат Олапариб также доступен в форме капсул дозировкой 50 мг. По вопросам дозирования капсул необходимо обратиться к инструкции по применению капсул. Препарат Олапариб в форме капсул (50 мг) не допускается заменять на аналогичную дозу препарата Олапариб в форме таблеток (100 и 150 мг) из-за различий в дозировании и биодоступности каждой из этих лекарственных форм.

 

Пропуск дозы. В случае пропуска дозы следует принять следующую обычную дозу препарата в обычное время.

 

Коррекция дозы

Коррекция дозы при нежелательных реакциях. Для купирования нежелательных реакций можно приостановить терапию, а также уменьшить дозу препарата в дальнейшем.

 

Рекомендуемая уменьшенная доза препарата составляет 250 мг (одна таблетка 150 мг и одна таблетка 100 мг) 2 раза в сутки (соответствует суточной дозе 500 мг).

 

Если требуется дальнейшее снижение дозы препарата, дозу рекомендуется уменьшить до 200 мг (две таблетки по 100 мг) 2 раза в сутки (соответствует суточной дозе 400 мг).

 

Коррекция дозы препарата при одновременном применении с ингибиторами CYP3A. Одновременное применение мощных или умеренных ингибиторов CYP3A не рекомендуется, следует рассмотреть вопрос о применении альтернативных препаратов. При необходимости сопутствующего применения мощного ингибитора CYP3A рекомендуется снижение дозы препарата Олапариб до 100 мг (одна таблетка 100 мг) 2 раза в сутки (соответствует суточной дозе 200 мг). При необходимости сопутствующего применения умеренного ингибитора CYP3A рекомендуется снижение дозы препарата Олапариб до 150 мг (одна таблетка 150 мг) 2 раза в сутки (соответствует суточной дозе 300 мг) (см. «Взаимодействие» и «Особые указания»).

 

Особые группы пациентов

Дети. Препарат Олапариб противопоказан детям и подросткам, поскольку безопасность и эффективность применения препарата в этой популяции не установлены.

 

Пациенты пожилого возраста (старше 65 лет). Коррекция начальной дозы препарата у пациентов пожилого возраста не требуется. Данные о применении олапариба у пациентов в возрасте 75 лет и старше ограничены.

 

Нарушение функции почек. У пациентов с нарушением функции почек средней степени тяжести (клиренс креатинина от 31 до 50 мл/мин) рекомендуемая доза препарата Олапариб составляет 200 мг (две таблетки по 100 мг) 2 раза в сутки (соответствует суточной дозе 400 мг).

 

Препарат Олапариб противопоказан пациентам с тяжелым нарушением функции почек или терминальной стадией почечной недостаточности (клиренс креатинина ≤30 мл/мин), т.к. безопасность и фармакокинетика олапариба у таких пациентов не изучались.

 

В случае нарушения функции почек легкой степени тяжести (клиренс креатинина от 51 до 80 мл/мин) коррекция дозы не требуется.

 

Нарушение функции печени. Препарат Олапариб может применяться у пациентов с нарушением функции печени легкой или средней степени тяжести (класс A или B по шкале Чайлд-Пью) без коррекции дозы (см. «Фармакокинетика»). Препарат Олапариб противопоказан пациентам с тяжелым нарушением функции печени (класс С по шкале Чайлд-Пью), поскольку его безопасность и фармакокинетика у таких пациентов не изучалась.

Обзор профиля безопасности

 

Терапия олапарибом обычно сопровождалась изменениями лабораторных показателей и/или клиническими симптомами слабой или средней степени тяжести (1-й или 2-й степени по классификации «Общие терминологические критерии нежелательных явлений» (CTCAE)), как правило, не требующими прекращения терапии.

 

Перечень нежелательных реакций

Профиль безопасности основан на обобщенных данных 2351 пациента с сóлидными опухолями, получавших монотерапию препаратом Олапариб и 535 пациентов, получавших терапию препаратом Олапариб комбинации с бевацизумабом в клинических исследованиях в рекомендованной дозе. Профиль безопасности препарата Олапариб в комбинации с бевацизумабом соответствовал профилю безопасности каждого из препаратов.

 

Ниже приведены нежелательные реакции в соответствии с предпочтительными терминами, сгруппированные по классам систем и органов, отмеченные в завершенных клинических исследованиях монотерапии препаратом Олапариб, в которых известна экспозиция пациентов к препарату. В пределах классов систем и органов нежелательные реакции перечислены в порядке уменьшения частоты и затем в порядке уменьшения серьезности. Используются следующие определения частоты возникновения нежелательных реакций: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, ≥1/100); редко (≥1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000), включая отдельные сообщения.

 

Таблица 1

Нежелательные реакции, зарегистрированные в клинических исследованиях монотерапии препаратом Линпарза®

Класс систем и органов	Предпочтительный термин	Общая частота нежелательных реакций (всех степеней тяжести по СТСАЕ)	Частота нежелательных реакций 3-й и бóльших степеней тяжести по CTCAE
Со стороны крови и лимфатической системы	Анемия1	Очень часто	Очень часто
Нейтропения1	Очень часто	Часто
Лейкопения1	Очень часто	Часто
Тромбоцитопения1	Очень часто	Часто
Лимфопения1	Часто	Нечасто
Со стороны иммунной системы	Сыпь1	Часто	Редко
Гиперчувствительность1	Нечасто	Редко
Дерматит1	Нечасто	—
Нарушения метаболизма	Снижение аппетита	Очень часто	Нечасто
Со стороны нервной системы	Головокружение	Очень часто	Нечасто
Головная боль	Очень часто	Нечасто
Нарушение вкусового восприятия	Очень часто	—
Со стороны дыхательной системы, средостения и грудной клетки	Кашель1	Очень часто	Нечасто
Одышка1	Очень часто	Часто
Со стороны желудочно-кишечного тракта	Рвота	Очень часто	Часто
Диарея	Очень часто	Часто
Тошнота	Очень часто	Часто
Диспепсия	Очень часто	—
Стоматит1	Часто	Нечасто
Боль в верхней части живота	Часто	Нечасто
Общие нарушения	Общая слабость (в т.ч. астения)	Очень часто	Часто
Результаты лабораторных и инструментальных исследований	Повышение концентрации креатинина в сыворотке крови	Часто	Нечасто
Увеличение среднего объема эритроцитов	Нечасто	—

1Анемия включает предпочтительные термины: анемия, макроцитарная анемия, эритропения, снижение гематокрита, снижение гемоглобина, нормохромная анемия, нормохромная нормоцитарная анемия, нормоцитарная анемия и снижение количества эритроцитов; нейтропения включает предпочтительные термины: агранулоцитоз, фебрильная нейтропения, снижение количества гранулоцитов, гранулоцитопения, идиопатическая нейтропения, нейтропения, нейтропеническая инфекция, нейтропенический сепсис и снижение количества нейтрофилов; тромбоцитопения включает предпочтительные термины: снижение количества тромбоцитов, снижение образования тромбоцитов, снижение тромбокрита и тромбоцитопения; лейкопения включает предпочтительные термины: лейкопения и снижение количества лейкоцитов; лимфопения включает предпочтительные термины: снижение количества В-лимфоцитов, снижение количества лимфоцитов, лимфопения и снижение количества T-лимфоцитов; кашель включает предпочтительные термины: кашель и продуктивный кашель; сыпь включает предпочтительные термины: эксфолиативная сыпь, генерализованная эритема, эритематозная сыпь, генерализованная сыпь, макулезная сыпь, макулопапулезная сыпь, папулезная сыпь и зудящая сыпь; гиперчувствительность включает предпочтительные термины: лекарственная гиперчувствительность и гиперчувствительность; дерматит включает предпочтительные термины: дерматит, аллергический дерматит и эксфолиативный дерматит; одышка включает предпочтительные термины: одышка и одышка при физической нагрузке; стоматит включает предпочтительные термины: афтозные язвы, изъязвления в полости рта и стоматит.

 

Описание некоторых нежелательных реакций

 

Гематологическая токсичность. Анемия и другие явления гематологической токсичности обычно имеют небольшую степень тяжести (1-я или 2-я степени тяжести по СТСАЕ), однако отмечались также явления 3-й и более тяжелых степеней. Анемия была наиболее часто регистрировавшейся в клинических исследованиях нежелательной реакцией со степенью тяжести по CTCAE ≥3 и впервые выявлялась, как правило, в течение первых 3 месяцев терапии. Была продемонстрирована зависимость между экспозицией олапариба и снижением уровня гемоглобина. В клинических исследованиях монотерапии препаратом Олапариб частота сдвигов (снижений) со степенью тяжести по CTCAE ≥2 относительно исходного уровня составила 23% для гемоглобина, 19% для абсолютного числа нейтрофилов, 6% для числа тромбоцитов, 29% для числа лимфоцитов и 20% для числа лейкоцитов (все значения приблизительные).

 

Частота повышения среднего объема эритроцитов от низкого или нормального исходного уровня до уровня выше верхней границы нормы составляла приблизительно 58%. Показатель возвращался в норму после прекращения терапии без явных клинических последствий.

 

Рекомендуется выполнить клинический анализ крови до начала терапии, повторять его ежемесячно в течение первых 12 месяцев терапии и далее периодически для мониторинга клинически значимых изменений гематологических параметров во время лечения, которые могут потребовать приостановки терапии или снижения дозы препарата и/или дополнительного лечения (см. «Способ применения и дозы» и «Особые указания»).

 

Другие изменения лабораторных показателей. В клинических исследованиях препарата Олапариб частота сдвигов (повышений) по CTCAE ≥2-й степени тяжести концентрация креатинина крови составляла приблизительно 11%. Данные двойного слепого плацебо-контролируемого исследования показали, что медиана увеличения до 23% от исходного значения концентрации креатинина остается постоянной во времени; после отмены терапии показатель возвращается к исходному значению без явных клинических последствий. У 90% пациентов исходно была 0-я степень тяжести повышения уровня креатинина крови по CTCAE и у 10% пациентов — 1-я степень тяжести.

 

Тошнота и рвота. Тошнота, как правило, отмечается очень рано, у большинства пациентов она появляется в течение первого месяца терапии препаратом Олапариб. Рвота также отмечается рано, у большинства пациентов появляется в течение первых двух месяцев терапии препаратом Олапариб. У большинства пациентов тошнота и рвота возникают периодически.

Клинические исследования олапариба в комбинации с другими противоопухолевыми лекарственными препаратами, включая препараты, повреждающие ДНК, свидетельствуют о потенцировании и удлинении миелосупрессивной токсичности. Доза препарата Олапариб, рекомендуемая в качестве монотерапии, не подходит для комбинированного применения с другими миелосупрессивными противоопухолевыми лекарственными препаратами.

 

Влияние других препаратов на олапариб

Мощные и умеренные ингибиторы изоферментов CYP3A. Метаболизм олапариба в основном происходит за счет изоферментов цитохрома CYP3A4/5. Одновременное применение олапариба с мощным ингибитором CYP3A итраконазолом повышало среднюю Cmax олапариба на 42% и среднюю AUC на 170%.

 

Поэтому не рекомендуется совместное применение итраконазола, а также других мощных ингибиторов CYP3A, таких как телитромицин, кларитромицин, ингибиторы протеазы, усиленные ритонавиром или кобицистатом, индинавир, саквинавир, нелфинавир, боцепревир, телапревир и др., с препаратом Олапариб (см. «Особые указания»). По данным физиологически обоснованного моделирования фармакокинетики, совместное применение с умеренными ингибиторами изоферментов CYP3A замедляет клиренс олапариба. Поэтому совместное применение олапариба с умеренными ингибиторами изоферментов CYP3A, такими как ципрофлоксацин, эритромицин, дилтиазем, флуконазол, верапамил и др., не рекомендуется (см. «Особые указания»). В случаях, когда требуется одновременное применение с мощным или умеренным ингибитором CYP3A, доза препарата Олапариб должна быть снижена (см. «Способ применения и дозы»). Кроме того, во время терапии препаратом Олапариб не рекомендуется употреблять грейпфрутовый сок, т.к. он является ингибитором CYP3A.

 

Мощные и умеренные индукторы изоферментов CYP3A. При совместном применении олапариба с рифампицином, мощным индуктором CYP3A, Сmax олапариба снижалась на 71%, AUC — на 87%. Из-за возможности существенного снижения эффективности препарата Олапариб при совместном применении с мощными индукторами CYP3A, такими как фенитоин, рифабутин, рифампин (рифампицин), карбамазепин, невирапин, фенобарбитал, препараты зверобоя продырявленного и др., их совместное применение не рекомендуется (см. «Особые указания»).

 

По данным физиологически обоснованного моделирования фармакокинетики, совместное применение с умеренными индукторами изоферментов CYP3A уменьшает AUC олапариба на 60%. Поэтому из-за возможности существенного снижения эффективности препарата Олапариб при совместном применении с умеренными индукторами CYP3A, такими как бозентан, эфавиренц, этравирин, моданафил, нафциллин и др., их совместное применение не рекомендуется. При необходимости применения умеренного ингибитора CYP3A следует помнить о возможном снижении клинической эффективности препарата Олапариб (см. «Особые указания»).

 

Влияние олапариба на другие препараты

Взаимодействия, опосредованные изоферментом CYP. In vitro было показано, что олапариб способен как ингибировать, так и индуцировать изофермент CYP3A4. Однако данные физиологически обоснованного моделирования фармакокинетики и клинические данные свидетельствуют о том, что результирующим эффектом является слабое ингибирование изофермента CYP3A4 in vivo. В связи с этим следует с осторожностью применять чувствительные субстраты CYP3A или субстраты с узким терапевтическим диапазоном (например, симвастатин, цизаприд, циклоспорин, алкалоиды спорыньи, фентанил, пимозид, сиролимус, такролимус и кветиапин) совместно с препаратом Олапариб. В отношении пациентов, которые одновременно с олапарибом получают субстраты CYP3A с узким терапевтическим диапазоном, рекомендуется проводить соответствующий клинический мониторинг.

 

В условиях in vitro была продемонстрирована индукция CYP1A2 и 2B6, при этом в случае изофермента CYP2B6 вероятность клинически значимой индукции наиболее высока. Поэтому одновременное применение с препаратом Олапариб может снижать экспозицию субстратов этих метаболических ферментов.

 

Взаимодействия с белками-переносчиками лекарственных средств. Показано, что в условиях in vitro олапариб может ингибировать OATP1B1, OCT1, OCT2, OAT3, MATE1 и MATE2K. Клиническая значимость этого явления неизвестна. Однако нельзя исключать, что олапариб может увеличивать экспозицию субстратов OATP1B1 (например, бозентан, глибенкламид, репаглинид, статины и валсартан), OCT1 (например, метформин), OCT2 (например, сывороточный креатинин), OAT3 (например, фуросемид и метотрексат), MATE1 (например, метформин и цисплатин) и MАTE2K (например, метформин). В частности, следует с осторожностью назначать олапариб одновременно с любым препаратом из группы статинов.

Симптомы передозировки препарата Олапариб не установлены, специфическая терапия отсутствует. В случае передозировки следует проводить общие поддерживающие мероприятия и симптоматическую терапию.

Гематологическая токсичность. У пациентов, получавших олапариб, регистрировались случаи гематологической токсичности, включая клинические и лабораторные признаки анемии, нейтропении, тромбоцитопении и лимфопении, обычно слабой или средней степени тяжести (1-й или 2-й степени по СТСАЕ). Пациенты не должны начинать терапию препаратом Олапариб, пока они не восстановятся после гематологической токсичности, вызванной предшествующей противоопухолевой терапией (концентрация гемоглобина, число тромбоцитов и число нейтрофилов должны быть в пределах 1-й степени тяжести по СТСАЕ).

 

Рекомендуется выполнить клинический анализ крови до начала терапии, повторять его ежемесячно в течение первых 12 месяцев терапии и далее периодически для мониторинга клинически значимых изменений гематологических параметров во время лечения (см. «Побочные действия»). Если у пациента возникла тяжелая гематологическая токсичность или зависимость от частых гемотрансфузий, терапию препаратом Олапариб следует приостановить и провести соответствующее гематологическое обследование. Если отклонения гематологических показателей от нормы сохраняются спустя 4 недели после прекращения приема препарата Олапариб, рекомендуется провести исследование костного мозга и/или цитогенетический анализ крови.

 

Миелодиспластический синдром/острый миелолейкоз (МДС/ОМЛ). Частота МДС/ОМЛ у пациентов, получавших препарат Олапариб в качестве монотерапии в клинических исследованиях, включая период долгосрочного наблюдения, составила менее 1,5%; большинство случаев завершились летальным исходом. У всех пациентов были предрасполагающие факторы для развития МДС/ОМЛ. Все пациенты ранее получали химиотерапию, содержащую препараты платины, многие также получали другие препараты, повреждающие ДНК. Большинство случаев МДС/ОМЛ наблюдалось у носителей герминальных мутаций генов BRCA, у некоторых пациентов была другая первичная злокачественная опухоль или дисплазия костного мозга в анамнезе. При подтверждении наличия МДС/ОМЛ во время терапии препаратом Олапариб рекомендуется отменить препарат Олапариб и назначить больному соответствующую терапию.

 

Пневмонит. Пневмонит регистрировался менее чем у 1% пациентов, получавших препарат Олапариб в качестве монотерапии в клинических исследованиях. Сообщения о пневмоните не имели единой клинической картины.

 

Выявление причинно-следственной связи было затруднено в связи с наличием множества предрасполагающих факторов (рак и/или метастазы в легких, фоновое заболевание легких, курение в анамнезе и/или предшествующая химиотерапия и лучевая терапия).

 

При применении препарата Олапариб в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами были отмечены случаи пневмонита с летальным исходом. Если у пациента отмечено появление новых симптомов или ухудшение имеющихся симптомов со стороны дыхательной системы, таких как одышка, кашель и лихорадка, или выявлены изменения при рентгенологическом исследовании, то терапию препаратом Олапариб следует приостановить и незамедлительно провести дообследование. При подтверждении диагноза пневмонит терапию препаратом Олапариб следует прекратить и назначить соответствующее лечение.

 

Эмбриофетальная токсичность. Вследствие своего механизма действия (ингибирование PARP) олапариб может вызывать нарушения развития плода в случае приема препарата беременной женщиной. Доклинические исследования показали, что олапариб оказывает неблагоприятное влияние на эмбриофетальную выживаемость у крыс и индуцирует серьезные пороки развития плода при экспозициях, ниже ожидаемых у человека, при применении препарата в рекомендуемой дозе 300 мг 2 раза в сутки. Прием препарата Олапариб во время беременности противопоказан. В случае наступления беременности при приеме женщиной препарата Олапариб следует проинформировать ее о возможном риске для плода. Женщины с сохраненной репродуктивной функцией должны использовать эффективную контрацепцию во время терапии и в течение 1 месяца после последнего приема препарата Олапариб. Мужчинам, принимающим препарат Олапариб, и их партнерам женского пола с сохраненной репродуктивной функцией следует использовать эффективную контрацепцию во время терапии и в течение 3 месяцев после последнего приема препарата (см. «Применение при беременности и кормлении грудью»).

 

Период грудного вскармливания. Не проводились исследования экскреции олапариба в грудное молоко животных или женщин. Прием препарата Олапариб противопоказан в период грудного вскармливания и в течение 1 месяца после последнего приема препарата (см. «Применение при беременности и кормлении грудью»).

 

Взаимодействие с другими лекарственными средствами. Совместное применение препарата Олапариб с мощными или умеренными ингибиторами изоферментов цитохрома CYP3A не рекомендуется (см. «Взаимодействие»). Если применение мощного или умеренного ингибитора изоферментов цитохрома CYP3A необходимо, доза препарата Олапариб должна быть снижена (см. «Способ применения и дозы»). Совместное применение препарата Олапариб с мощными или умеренными индукторами изоферментов цитохрома CYP3A не рекомендуется. Если пациенту, уже получающему препарат Олапариб, необходима терапия мощным или умеренным индуктором CYP3A, следует помнить о возможности существенного снижения клинического эффекта препарата Олапариб (см. «Взаимодействие»).

 

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами. Исследования влияния олапариба на способность к управлению транспортными средствами и механизмами не проводились. При применении препарата Олапариб могут наблюдаться общая слабость, быстрая утомляемость и головокружение; пациентам с такими симптомами следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и работе с механизмами.