ИНДЕНЗА, ЭНЗАЛУТАМИД 40 / 160 мг производитель Индия
Основано на официальной инструкции, утверждено компанией-производителем в 2023 году.
Приведенная научная информация является обобщающей и не может быть использована для принятия решения о возможности применения конкретного лекарственного препарата. Фармакологическое действие - противоопухолевое, антиандрогенное.
Механизм действия
Рак предстательной железы зависит от наличия андрогенов и реагирует на подавление активности андрогенных рецепторов. Несмотря на низкие или даже неопределяемые уровни андрогенов в плазме крови, активность андрогенных рецепторов на клетках опухоли продолжает способствовать прогрессированию заболевания. Стимуляция роста опухолевых клеток с помощью андрогенных рецепторов требует их транслокации в ядро клетки и связывания с ДНК. Энзалутамид является мощным ингибитором андрогенных рецепторов, который блокирует несколько этапов сигнального пути андрогенных рецепторов. Энзалутамид конкурентно ингибирует связывание андрогенов с андрогенными рецепторами, угнетает ядерную транслокацию активированных рецепторов и ингибирует связывание активированных рецепторов андрогенов с ДНК даже в условиях избыточной экспрессии андрогенных рецепторов и в клетках опухоли, резистентных к антиандрогенам. Лечение энзалутамидом подавляет рост клеток опухоли предстательной железы in vitro и может индуцировать гибель клеток и регрессию опухоли. В доклинических исследованиях у энзалутамида отсутствовала активность агониста андрогенных рецепторов.
Фармакодинамические эффекты
В клиническом исследовании III фазы (AFFIRM) с участием пациентов, имевших прогрессирование на фоне предшествующей химиотерапии доцетакселом, у 54% пациентов, получавших энзалутамид, было отмечено снижение уровня ПСА не менее чем на 50% от исходного уровня по сравнению с 1,5% пациентов, получавших плацебо. В другом клиническом исследовании III фазы (PREVAIL) у пациентов, ранее не получавших химиотерапию, в группе больных, получавших энзалутамид, наблюдалась значительно более высокая общая частота ответа по ПСА (определяемая как снижение ≥50% от исходного уровня) по сравнению с пациентами, получавшими плацебо, 78,0% по сравнению с 3,5% (разница = 74,5%, р<0,0001).
В клиническом исследовании II фазы (TERRAIN) у пациентов, ранее не получавших химиотерапию, в группе больных, получавших энзалутамид, наблюдалась значительно более высокая общая частота ответа по ПСА (определяемая как снижение ≥50% от исходного уровня) по сравнению с пациентами, получавшими бикалутамид, 82,1% по сравнению с 20,9% (разница = 61,2%, р<0,0001).
В несравнительном исследовании (9785 CL 0410) с участием пациентов, ранее получавших абиратерон (и преднизолон) в течение не менее 24 нед, у 22,4% больных было отмечено снижение уровней ПСА на ≥50% от исходного уровня. В зависимости от применения предшествующей химиотерапии в анамнезе, доля пациентов со снижением уровня ПСА на ≥50% составила 22,1 и 23,2% для групп пациентов, ранее получавших и не получавших химиотерапию соответственно.
В клиническом исследовании MDV3100-09 (STRIVE) у больных неметастатическим и метастатическим кастрационно-резистентным раком предстательной железы (КРРПЖ) пациенты, получавшие энзалутамид, имели значительно более высокую общую подтвержденную частоту ответа по ПСА (определяемую как снижение ≥50% от исходного уровня) по сравнению с пациентами, получавшими бикалутамид, 81,3% по сравнению с 31,3% соответственно (разница = 50,0%, р<0,0001).
В клиническом исследовании у больных неметастатическим КРРПЖ MDV3100-14 (PROSPER) пациенты, получавшие энзалутамид, имели значительно более высокую подтвержденную частоту ответа по ПСА (определяемую как снижение ≥50% от исходного уровня) по сравнению с пациентами, получавшими плацебо, 76,3% по сравнению с 2,4% соответственно. (разница = 73,9%, р<0,0001).
Энзалутамид плохо растворим в воде. В данном препарате растворимость энзалутамида увеличена благодаря использованию каприлокапроил макроголглицеридов и эмульгатора/сурфактанта. В доклинических исследованиях абсорбция энзалутамида увеличивалась при растворении в каприлокапроил макроголглицеридах.
Фармакокинетика энзалутамида была изучена у пациентов c раком предстательной железы и у здоровых добровольцев мужского пола. Средний T1/2 энзалутамида у пациентов после однократного перорального приема составляет 5,8 сут (от 2,8 до 10,2 дней), а Css достигается примерно через месяц. При ежедневном пероральном введении энзалутамид аккумулируется примерно в 8,3 раз быстрее разовой дозы. Суточные колебания концентрации в плазме крови незначительные (соотношение от пика до минимума — 1,25). Выведение энзалутамида, главным образом, осуществляется путем печеночного метаболизма с образованием активного метаболита, который является столь же активным, как и энзалутамид и циркулирует в плазме примерно в той же концентрации, что и энзалутамид.
Абсорбция. Cmax энзалутамида в плазме у пациентов наблюдалась через 1–2 ч после приема. На основе изучения баланса массы у людей, всасывание при пероральном приеме энзалутамида оценивается, по меньшей мере, на уровне 84,2%. Энзалутамид не является субстратом эффлюксных транспортеров P-gp или BCRP. Стабильный уровень, среднее значение Cmax энзалутамида и его активного метаболита составляет 16,6 мкг/мл (коэффициент вариации CV 23%) и 12,7 мкг/мл (CV 30%) соответственно.
Прием пищи не оказывает значимого влияния на степень абсорбции энзалутамида. В клинических исследованиях Кстанди применялся независимо от приема пищи.
Распределение. Средний Vd энзалутамида у пациентов после однократного перорального приема составляет 110 л (CV 29%). Объем распределения энзалутамида больше, чем объем общего количества жидкости в организме, что указывает на активное распределение в периферических тканях. Исследования на грызунах показали, что энзалутамид и его активный метаболит может проникать через ГЭБ.
Энзалутамид на 97–98% связывается с белками плазмы, в первую очередь с альбумином.
Активный метаболит связывается с белками плазмы на 95%. В исследованиях in vitro не отмечалось замещения связывания с белками плазмы между энзалутамидом и другими препаратами с высокой связывающей способностью (варфарин, ибупрофен и салициловая кислота).
Биотрансформация. Энзалутамид активно метаболизируется. В плазме крови человека присутствуют два основных метаболита: N-десметил-энзалутамид (активный) и производное соединение карбоновой кислоты (неактивный). Энзалутамид метаболизируется ферментами CYP2C8 и в меньшей степени CYP3A4/5, которые играют важную роль в формировании активного метаболита. В исследовании in vitro N-десметил-энзалутамид метаболизируется до метаболита карбоновой кислоты за счет карбоксилэстеразы 1, которая также играет небольшую роль в метаболизме энзалутамида до метаболита карбоновой кислоты. N-десметил-энзалутамид не метаболизировался ферментами CYP in vitro.
В условиях клинического применения энзалутамид является сильным индуктором фермента CYP3A4, умеренным индуктором ферментов CYP2C9 и CYP2C19 и не имеет клинически значимого влияния на фермент CYP2C8.
Элиминация. Средний кажущийся клиренс энзалутамида у пациентов составляет от 0,520 до 0,564 л/ч. При пероральном приеме меченного 14C-энзалутамида к 77-му дню выводилось приблизительно 84,6% радиоактивной дозы: 71,0% выводился почками (в первую очередь как неактивный метаболит с незначительным количеством энзалутамида и активного метаболита), и 13,6% выводилось через кишечник (0,39% дозы энзалутамида в неизмененном виде). Данные in vitroпоказывают, что энзалутамид не является субстратом для OATP1B1, OATP1B3 или OCT1, а N-десметил-энзалутамид не является субстратом для P-gp или BCRP.
Данные in vitro показывают, что в клинически значимых концентрациях энзалутамид и его основные метаболиты не ингибируют следующие транспортеры: OATP1B1, OATP1B3, OCT2 или OAT1.
Линейность/нелинейность. В диапазоне доз от 40 до 160 мг серьезных отклонений от пропорциональности дозе не наблюдается. Значения стабильного уровня Cminэнзалутамида и его активного метаболита у отдельных пациентов оставались неизменными в течение более 1 года продолжительной терапии, демонстрируя временную линейную фармакокинетику после достижения стабильного уровня концентрации.
Особые группы пациентов
Почечная недостаточность. Исследования по применению энзалутамида у пациентов с почечной недостаточностью не проводились. Пациенты с уровнем сывороточного креатинина >177 мкмоль/л (2 мг/дл) были исключены из клинических исследований. Основываясь на популяционном анализе фармакокинетики, для пациентов со значениями Cl креатинина >30 мл/мин (по формуле Кокрофт и Голт) коррекция дозы не требуется. Энзалутамид не изучался у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (Cl креатинина <30 мл/мин) или терминальной стадией почечной недостаточности, поэтому при лечении этих пациентов рекомендуется назначать препарат с осторожностью. Маловероятно, что энзалутамид будет значительно выводиться с помощью интермиттирующего гемодиализа или постоянного амбулаторного перитонеального диализа.
Печеночная недостаточность. Нарушение функции печени не оказывало выраженного влияния на суммарную экспозицию энзалутамида или его активного метаболита. T1/2 препарата был, однако, увеличен в 2 раза у пациентов с тяжелым нарушением функции печени в сравнении со здоровыми участниками исследования из контрольной группы (10,4 дня по сравнению с 4,7 дня), что, возможно, связано с увеличенным распределением в тканях. Фармакокинетика энзалутамида была изучена у пациентов с исходной легкой (n=6), умеренной (n=8) или тяжелой (n=8) печеночной недостаточностью (классы А, В и С по шкале Чайлд-Пью соответственно) и у 22 пациентов из контрольной группы с нормальной функцией печени. После однократного перорального приема энзалутамида в дозе 160 мг, значения AUC и Cmax энзалутамида у пациентов с легкой недостаточностью увеличились на 5 и 24% соответственно, у пациентов с умеренными нарушениями увеличились на 29 и снизились на 11% соответственно, у пациентов с тяжелыми нарушениями увеличились на 5 и снизились на 41% соответственно по сравнению с контрольной группой. На сумму несвязанного энзалутамида плюс несвязанный активный метаболит, значения AUC и Cmax у пациентов с легкими нарушениями увеличились на 14 и 19% соответственно, у пациентов с умеренными нарушениями увеличились на 14 и снизились на 17%, соответственно, у пациентов с тяжелыми нарушениями увеличились на 34 и снизились на 27% соответственно по сравнению с контрольной группой.
Расовая принадлежность. Большинство пациентов, участвовавших в рандомизированных клинических исследованиях (>77%) были представителями европеоидной расы. По данным исследования фармакокинетики у пациентов с раком предстательной железы в Японии и Китае не отмечалось клинически значимых различий в фармакокинетике между популяциями. Данных для оценки потенциальных различий фармакокинетики энзалутамида между другими расами недостаточно.
Пожилой возраст. В популяционном фармакокинетическом анализе не наблюдалось клинически значимое влияние возраста на фармакокинетику энзалутамида. Коррекции дозы у лиц пожилого возраста не требуется.
Энзалутамид показан взрослым мужчинам для лечения следующих заболеваний:
- кастрационно-резистентный рак предстательной железы (КРРПЖ);
- метастатический гормоночувствительный рак предстательной железы (мГЧРПЖ).
- гиперчувствительность к энзалутамиду или к любому из вспомогательных веществ, входящих в состав препарата;
- женский пол.
Беременность и лактация. Кстанди противопоказан для применения у женщин (см. «Противопоказания»).
Контрацепция для мужчин и женщин. Нет данных, присутствует ли энзалутамид или его метаболиты в сперме. Если пациент имеет сексуальный контакт с беременной женщиной, во время и в течение 3 мес после лечения энзалутамидом требуется использование презерватива. Если пациент имеет сексуальный контакт с женщиной детородного возраста, необходимо использовать презерватив наряду с другими эффективными методами контрацепции во время и в течение 3 мес после лечения. Исследования на животных показали репродуктивную токсичность препарата.
Внутрь, проглатывая целиком, запивая водой, независимо от приема пищи. Не разжевывать, не растворять и не вскрывать.
Препарат следует принимать ежедневно примерно в одно и то же время суток. Если пациент пропустил прием дозы энзалутамида в обычное время, предписанную дозу следует принять как можно ближе к обычному времени приема. Если пациент пропустил прием препарата в течение целого дня, лечение следует возобновить на следующий день с обычной суточной дозы.
Лечение энзалутамидом должно проводиться под наблюдением врача-специалиста, имеющего опыт терапевтического лечения рака предстательной железы.
Режим дозирования
Рекомендуемая доза составляет 160 мг энзалутамида (4 капс. по 40 мг) в виде однократной пероральной суточной дозы.
Медикаментозная кастрация с использованием аналога ЛГРГ должна быть продолжена во время лечения у пациентов, не прошедших хирургическую кастрацию. Если у пациента развивается токсичность 3-й степени и выше или опасные нежелательные реакции, прием препарата необходимо приостановить на 1 нед или до снижения симптомов до уровня 2-й степени и ниже, а затем, если это оправдано, возобновить прием в такой же или уменьшенной дозировке (120 или 80 мг).
Одновременное применение с сильными ингибиторами фермента CYP2C8
По возможности следует избегать одновременного применения сильных ингибиторов фермента CYP2C8. Если пациент должен одновременно принимать сильный ингибитор фермента CYP2C8, дозу энзалутамида следует уменьшить до 80 мг/сут. Если применение сильного ингибитора фермента CYP2C8 прекращено, дозу энзалутамида следует повысить до первоначального уровня.
Особые группы пациентов
Нарушение функции печени. У пациентов с нарушением функции печени легкой, умеренной или тяжелой степени (класс А, В, С по классификации Чайлд-Пью соответственно) коррекции дозы не требуется. Однако у пациентов с тяжелым нарушением функции печени было отмечено увеличение T1/2.
Нарушение функции почек. Коррекция дозы ЛС для пациентов с нарушением функции почек легкой или средней степени не требуется. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью и с терминальной стадией почечной недостаточности препарат должен применяться с осторожностью.
Пожилой возраст. Для пациентов пожилого возраста коррекция дозы не требуется.
Дети. По показаниям КРРПЖ и мГЧРПЖ Кстанди у детей от 0 до 18 лет не применяется.
Резюме профиля безопасности
Наиболее частыми нежелательными реакциями являются усталость, тошнота, приливы, диарея, гипертония, астения, переломы и падения. Другие важные нежелательные реакции включают когнитивные расстройства, нейтропению и судороги.
Судороги наблюдались у 0,5% пациентов, получавших энзалутамид, у 0,1% пациентов в группе плацебо и у 0,3% пациентов, получавших бикалутамид.
Были зарегистрированы редкие случаи синдрома обратимой задней энцефалопатии у пациентов, получавших энзалутамид.
Табличное резюме нежелательных реакций
Ниже приведены и распределены по частоте нежелательные реакции, наблюдавшиеся в ходе клинических исследований. Категории частоты распределены следующим образом: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, но <1/10); нечасто (≥1/1000, но <1/100); редко (≥1/10000, но <1/1000); очень редко (<1/10000); частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).
Системно-органный класс Частота Со стороны крови и лимфатической системы Нечасто — лейкопения, нейтропения.
Частота неизвестна1 — тромбоцитопенияСо стороны иммунной системы Частота неизвестна1 — отек лица, языка, губ, глотки Со стороны психики Часто — тревожность.
Нечасто — галлюцинацииСо стороны нервной системы Часто — головная боль, ухудшение памяти, амнезия, нарушение внимания, дисгевзия, синдром беспокойных ног.
Нечасто — когнитивные расстройства, судороги2.
Частота неизвестна1 — синдром задней обратимой энцефалопатииСо стороны сердца Часто — ИБС3.
Частота неизвестна — удлинение интервала QTСо стороны сосудов Очень часто — приливы, артериальная гипертензия Со стороны ЖКТ Частота неизвестна1 — тошнота, рвота, диарея Со стороны кожи и подкожных тканей Часто — сухость кожи, кожный зуд.
Частота неизвестна1 — сыпь, тяжелые кожные реакции4Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани Очень часто — переломы5.
Частота неизвестна1 — миалгия, мышечные спазмы, мышечная слабость, боль в спинеСо стороны репродуктивной системы и молочной железы Часто — гинекомастия Общие нарушения и реакции в месте введения Часто — астения, утомляемость Травмы, интоксикации и осложнения процедур Очень часто — падения Сообщения, полученные в пострегистрационый период
По оценке с использованием узкого термина SMQs (Standardised MedDRA Queries — стандартизованные запросы MedDRA) «Судороги», включая судороги, большой эпилептический припадок, сложные парциальные припадки, парциальные припадки и эпилептический статус. Включая редкие случаи судорог с осложнениями, приводящими к смертельному исходу.
По оценке с использованием узких терминов SMQs «Инфаркт миокарда» и «Другие виды ИБС», включая следующие термины предпочтительного употребления, наблюдаемые, как минимум, у 2 пациентов в рандомизированных плацебо-контролируемых исследованиях III фазы: стенокардия, ИБС, инфаркт миокарда, острый инфаркт миокарда, острый коронарный синдром, нестабильная стенокардия, ишемия миокарда и артериосклероз коронарных артерий.
По оценке с использованием узких терминов SMQs «Тяжелые кожные нежелательные реакции». В пострегистрационном периоде были зарегистрированы острый генерализованный эритематозный пустулез, буллезный дерматит, генерализованный эксфолиативный дерматит, лекарственная сыпь с эозинофилией и системными проявлениями, мультиформная эритема, эксфолиативная сыпь, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз и токсические кожные высыпания.
Включая все термины предпочтительного употребления со словом «перелом» в костях.
Описание отдельных нежелательных реакций
Судороги. В ходе контролируемых клинических исследований судороги отмечались у 22 пациентов (0,5%) из 4168 пациентов, которые ежедневно принимали энзалутамид в дозе 160 мг, у 3 пациентов (0,1%), получавших плацебо, и у 1 пациента (0,3%), получавшего бикалутамид.
Доза представляется важным предиктором риска развития судорог, о чем свидетельствуют данные доклинических исследований и данные исследований с увеличением дозы. Из контролируемых клинических исследований исключались пациенты с судорогами в анамнезе или факторами риска возникновения судорог.
В несравнительном исследовании UPWARD для оценки частоты возникновения судорожных припадков у пациентов с предрасполагающими факторами их развития 1,6% пациентов, включенных в исследование, имели в анамнезе судорожные припадки, у 8 из 366 (2,2%) пациентов, получавших энзалутамид, отмечали судорожные припадки. Медиана продолжительности лечения составляла 9,3 мес.
Механизм, посредством которого энзалутамид может снижать судорожный порог, неизвестен. Однако он может быть связан с данными исследований in vitro, которые показали, что энзалутамид и его активный метаболит связываются и могут ингибировать активность хлорных каналов ГАМК-рецепторов.
Ишемическая болезнь сердца. В рандомизированных плацебо-контролируемых клинических исследованиях ИБС возникла у 3,7% пациентов, получавших энзалутамид плюс андроген-депривационную терапию (АДТ), по сравнению с 1,5% пациентов, получавших плацебо плюс АДТ.