ПОМАЛИДОМИД 4 мг - аналог ИМАТАНГО

иммуномодулирующее средство

Механизм действия 

Помалидомид обладает прямой антимиеломной тумороцидной активностью, демонстрирует иммуномодулирующее действие и угнетает стромальные клетки, поддерживающие рост опухолевых клеток миеломы. Помалидомид избирательно угнетает пролиферацию и вызывает апоптоз гематопоэтических клеток опухоли. Кроме того, помалидомид угнетает пролиферацию линий клеток множественной миеломы, устойчивых к леналидомиду, и обладает синергизмом с дексаметазоном по способности вызывать апоптоз как чувствительных, так и устойчивых к леналидомиду линий опухолевых клеток. Помалидомид усиливает клеточный иммунитет с участием Т-клеток и естественных киллеров и угнетает образование провоспалительных цитокинов (например, фактора некроза опухоли-α и интерлейкина-6) моноцитами. Помалидомид также тормозит ангиогенез, блокируя миграцию и адгезию клеток эндотелия.

Абсорбция 

 

После однократного приема внутрь величина всасывания помалидомида составляет не менее 73%, и его максимальная концентрация в плазме крови (Сmax) достигается через 2-3 часа. Системное воздействие помалидомида (по показателю AUC, площадь под кривой «концентрация-время») возрастает почти линейно и пропорционально дозе. При многократном дозировании степень накопления помалидомида составляет 27-31% по AUC. 
При совместном приеме с высококалорийной пищей со значительным содержанием жиров скорость всасывания помалидомида замедляется, среднее значение Сmax снижается примерно на 27%, однако общее всасывание практически не изменяется, средняя величина AUC уменьшается на 8%, поэтому помалидомид можно принимать независимо от приема пищи. 

 

Распределение 

Средний кажущийся объем распределения (Vd/F) помалидомида при равновесной концентрации находится в пределах 62-138 л. После применения помалидомида в течение 4 дней по 2 мг в день он обнаруживался в семенной жидкости здоровых добровольцев в концентрации примерно 67% от уровня в плазме крови, который достигается через 4 часа (примерное Tmax) после приема препарата. In vitro связывание энантиомеров помалидомида с белками плазмы крови человека находится в пределах от 12 до 44% и не зависит от концентрации. 

 

Метаболизм 

У здоровых добровольцев после однократного приема внутрь [14С]-помалидомида (2 мг) основным радиоактивным компонентом в крови был помалидомид (примерно 70% от уровня радиоактивности плазмы). Количество метаболитов не превышало 10% относительно исходного соединения или общего уровня радиоактивности плазмы. 

Гидроксилирование с последующей глюкуронизацией или гидролизом является основным метаболическим путем для экскретируемой радиоактивности. In vitro изоферменты системы цитохрома Р450 CYP1A2 и CYP3A4 оказались главными ферментами, участвующими в гидроксилировании помалидомида. Меньшее значение имели изоферменты CYP2C19 и CYP2D6. Помалидомид является также субстратом Р-гликопротеина (P-gp) in vitro. Комбинированное применение помалидомида с сильным ингибитором CYP3A4/5 и P-gp кетоконазолом или с сильным индуктором CYP3A4/5 карбамазепином не оказывало клинически значимого влияния на экспозицию помалидомида. Совместное применение сильного ингибитора CYP1A2 флувоксамина в присутствии кетоконазола увеличивало среднюю экспозицию помалидомида на 107% при 90% доверительном интервале (ДИ) [91-124%] в сравнении с комбинацией помалидомид + кетоконазол. В другом исследовании влияния ингибитора CYP1A2 на метаболизм при сочетанном применении ингибитора изофермента CYP1A2 флувоксамина и помалидомида средняя экспозиция помалидомида увеличилась на 125% при 90% ДИ [98-157%] в сравнении с применением помалидомида в монотерапии. Если совместно с помалидомидом применяется сильный ингибитор изофермента CYP1A2 (например, Ципрофлоксацин, эноксацин или флувоксамин), дозу помалидомида необходимо уменьшить на 50%. Применение помалидомида у курильщиков, употребляющих табак, который, как известно, индуцирует изофермент CYP1A2, не оказывало клинически значимого эффекта на экспозицию помалидомида по сравнению с некурящими пациентами. 

На основании данных in vitro помалидомид не индуцирует и не угнетает изоферменты системы цитохрома Р450, не ингибирует другие изученные транспортеры лекарственных веществ. При комбинировании помалидомида с субстратами таких путей клинически значимые лекарственные взаимодействия маловероятны. 

 

Выведение 

Средний период полувыведения помалидомида из плазмы крови составляет 9,5 часа у здоровых добровольцев и 7,5 часа у пациентов с множественной миеломой. Средний общий клиренс (CL/F) препарата составляет приблизительно 7-10 л/ч. 
У здоровых добровольцев после однократного приема внутрь [14С]-помалидомида (2 мг) примерно 73 и 15% радиоактивной дозы выводилось через почки и кишечник соответственно, при этом около 2 и 8% дозы помалидомида с углеродной меткой выводилось через почки и кишечник в неизмененном виде. 

Помалидомид в значительной степени подвергается биотрансформации, и образующиеся метаболиты выводятся преимущественно через почки. Три основных метаболита, образовавшиеся в результате гидролиза или гидроксилирования с последующей глюкуронизацией, составляют соответственно 23, 17 и 12% от общего содержания метаболитов в моче. 

Количество метаболитов, образовавшихся с участием цитохрома Р450, составило примерно 43% от уровня общей радиоактивности, а не-CYP-зависимых гидролитических метаболитов – 25%. В неизмененном виде выводится 10% помалидомида (2% через почки и 8% через кишечник).

 

Анализ данных популяционной фармакокинетики с использованием двухкамерной модели показал, что здоровые субъекты и пациенты с множественной миеломой имели сравнимые кажущийся клиренс (CL/F) и кажущийся объем распределения в центральной камере (V2/F). В периферических тканях помалидомид поглощался преимущественно опухолями с кажущимся периферическим клиренсом распределения (Q/F) и кажущимся периферическим объемом распределения (V2/F) соответственно в 3,7 и 8 раз выше, чем у здоровых субъектов. 

 

Дети и подростки 

Данных о применении помалидомида у пациентов младше 18 лет нет. 

 

Пациенты старше 65 лет 

При анализе данных популяционной фармакокинетики у здоровых добровольцев и пациентов с множественной миеломой не выявлено значимого влияния возраста (19-83 года) на клиренс помалидомида при пероральном приеме. В клинических исследованиях не требовалось изменения дозы у пациентов в возрасте >65 лет, получавших помалидомид (см. раздел «Способ применения и дозы»). 

 

Почечная недостаточность 

Анализ данных популяционной фармакокинетики показал, что фармакокинетические параметры помалидомида существенно не меняются у пациентов с почечной недостаточностью (определенной по клиренсу креатинина (КК) или расчетной скорости клубочковой фильтрации – рСКФ) в сравнении с пациентами с сохраненной функцией почек (КК ≥60 мл/мин). 
Средняя нормализованная экспозиция помалидомида (определенная по AUC) у пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести (рСКФ от ≥30 до ≤45 мл/мин/1,73 м²) составила 98,2% [90% ДИ 77,4-120,6%] от аналогичного показателя у пациентов с нормальной функцией почек. Средняя нормализованная экспозиция помалидомида (определенная по AUC) у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени тяжести (КК <30 или рСКФ <30 мл/мин/1,73 м²) составила 100,2% [90% ДИ 79,7-127,0%] от аналогичного показателя у пациентов с нормальной функцией почек. Средняя нормализованная экспозиция помалидомида (определенная по AUC) у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени тяжести, нуждающихся в гемодиализе (КК <30 мл/мин), увеличилась на 35,8% [90% ДИ 7,5-70,0%] в сравнении с аналогичным показателем у пациентов с нормальной функцией почек. Средние изменения экспозиции помалидомида в каждой группе пациентов с нарушением функции почек не достигли величины, требующей изменения дозы. 

 

Печеночная недостаточность 

Изменения параметров фармакокинетики у пациентов с печеночной недостаточностью (определенной по Чайлд-Пью) в сравнении со здоровыми добровольцами были умеренными. У пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени тяжести средняя экспозиция помалидомида увеличивалась на 51% [90% ДИ 9-110%] в сравнении со здоровыми добровольцами. У пациентов с печеночной недостаточностью средней степени тяжести средняя экспозиция помалидомида увеличилась в среднем на 58% [90% ДИ 13-119%] в сравнении со здоровыми добровольцами, тогда как у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью – на 72% [90% ДИ 24-138%]. Среднее повышение экспозиции помалидомида у пациентов с печеночной недостаточностью в каждой группе не достигало величины, требующей изменения его дозы (см. раздел «Способ применения и дозы»).

В токсикологическом исследовании на крысах помалидомид обладал хорошей переносимостью в дозах 50, 250 и 1000 мг/кг/день с многократным дозированием в течение 6 месяцев. Не отмечено нежелательных реакций на препарат при дозировании помалидомида вплоть до 1000 мг/кг/день (что в 175 раз выше терапевтической дозы, равной 4 мг). Помалидомид не проявлял мутагенного действия и не вызывал хромосомных аберраций в лимфоцитах периферической крови человека или образования микроядер в полихроматических эритроцитах костного мозга крыс в дозах до 2000 мг/кг/день. Помалидомид обладал тератогенным эффектом как у крыс, так и у кроликов при применении в период основного органогенеза.

 

Помалидомид в комбинации с дексаметазоном показан для лечения взрослых пациентов с рецидивирующей и рефрактерной множественной миеломой, получивших не менее двух предшествующих курсов лечения, включавших как леналидомид, так и бортезомиб, у которых отмечалось прогрессирование заболевания на фоне последнего курса лечения.

 

• Повышенная чувствительность к помалидомиду или любым другим компонентам препарата. 
• Беременность и период грудного вскармливания. 
• Для женщин: сохраненный детородный потенциал, за исключением случаев, когда соблюдены все необходимые условия Программы предохранения от беременности (см. раздел «Особые указания»). 
• Для мужчин: невозможность или неспособность соблюдать необходимые меры контрацепции, описанные в разделе «Особые указания». 
• Детский возраст до 18 лет (в связи с отсутствием данных по эффективности и безопасности).

 

С осторожностью

 

• У пациентов с почечной и/или печеночной недостаточностью (см. также раздел «Способ применения и дозы»), а также у пациентов, имеющих тромбоз глубоких вен (в том числе в анамнезе). 
• У пациентов с наличием факторов риска тромбоэмболий (заболевания сердца или легких, повышенное артериальное давление или повышенная концентрация холестерина в крови, курильщики). 
• При совместном приеме с препаратами, повышающими риск тромбозов, а именно с препаратами, обладающими эритропоэтической активностью, и гормонозаместительной терапией (см. также разделы «Побочное действие» и «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»). 
• У пациентов с распространенной стадией заболевания и/или высокой опухолевой нагрузкой в связи с потенциальным риском развития синдрома лизиса опухоли (см. раздел «Особые указания»). 
• У пациентов с нейропатией (в том числе в анамнезе).

Беременность 

 

Помалидомид может обладать тератогенным действием у человека. Препарат противопоказан во время беременности и у женщин с сохраненным детородным потенциалом, за исключением случаев применения с соблюдением всех условий предохранения от беременности (см. разделы «Противопоказания» и «Особые указания»). 

 

Период грудного вскармливания 

Не установлено, выделяется ли помалидомид с грудным молоком человека. Помалидомид обнаруживался в молоке крыс, которым вводили препарат. Учитывая возможность нежелательного действия помалидомида на новорожденных, необходимо прекратить либо грудное вскармливание, либо прием препарата, принимая во внимание важность грудного вскармливания и лечения для матери. 

 

Фертильность 

У животных помалидомид обладает неблагоприятным влиянием на фертильность и тератогенным эффектом. Помалидомид проникает через плаценту и обнаруживается в крови плода (согласно данным, полученным на кроликах).

 

Для приема внутрь. 

Лечение препаратом необходимо начинать и проводить только под наблюдением врача, имеющего опыт в лечении множественной миеломы. 

Препарат Помалидомид следует принимать каждый день в одно и то же время. Капсулы нельзя открывать, разламывать или разжевывать. Капсулы препарата Помалидомид следует проглатывать целиком, запивая водой, независимо от приема пищи. 
Если пациент забыл принять помалидомид в какой-либо день, то на следующий день он должен принять обычную дозу в соответствии с назначением. Пациент не должен изменять дозу препарата для восполнения пропущенной накануне дозы. 
Рекомендуемая начальная доза помалидомида составляет 4 мг внутрь 1 раз в день с 1-го по 21-й день повторных 28-дневных циклов. 
Рекомендуемая доза дексаметазона составляет 40 мг внутрь 1 раз в день в 1,8, 15 и 22-й день каждого 28-дневного цикла. 
Режим дозирования сохраняется или изменяется в зависимости от клинических и лабораторных данных. 
Лечение должно быть прекращено в случае прогрессирования болезни.

 

Изменение дозы помалидомида или прерывание лечения 
Инструкция по прерыванию лечения или изменению дозы помалидомида в связи с нежелательными гематологическими реакциями представлена в таблице ниже.

 

Таблица 1. Инструкция по изменению дозы помалидомида

Токсичность	Изменение дозы
Нейтропения
АЧН <0,5×109/л или фебрильная нейтропения (температура ≥38,5 °С и АЧН<1,0×109)	Прервать лечение помалидомидом, еженедельно выполнять ОАК
АЧН восстановилось до значений ≥1,0×109/л	Возобновить лечение помалидомидом в дозе 3 мг в день
Для каждого последующего снижения <0,5×109/Л	Прервать лечение помалидомидом
АЧН восстановилось до значений ≥1,0×109/л	Возобновить лечение помалидомидом в дозе на 1 мг ниже предыдущей
Тромбоцитопения
Количество тромбоцитов <25,0×109/л	Прервать лечение помалидомидом, еженедельно выполнять ОАК
Количество тромбоцитов восстановилось до значений ≥50,0×109/л	Возобновить лечение помалидомидом в дозе 3 мг в день
Для каждого последующего снижения <25,0×109/л	Прервать лечение помалидомидом
Количество тромбоцитов восстановилось до значений ≥50,0×109/л	Возобновить лечение помалидомидом в дозе на 1 мг ниже предыдущей

АЧН – абсолютное число нейтрофилов; ОАК – общий анализ крови.

 

Для начала нового цикла лечения помалидомидом количество нейтрофилов должно быть ≥1,0×109/л, а количество тромбоцитов – ≥50,0×109/л. 

При нейтропении врач должен рассмотреть возможность применения препаратов фактора роста. 

При нежелательных реакциях 3-й или 4-й степени, связанных с помалидомидом, лечение необходимо приостановить и возобновить в дозе на 1 мг ниже предшествующей, если по оценке лечащего врача тяжесть нежелательного явления снижается до 2-й или менее степени. Если нежелательные реакции сохраняются после снижения дозы до 1 мг, прием препарата следует прекратить. 
В случае появления кожной сыпи 2-3-й степени тяжести следует оценить целесообразность прерывания или прекращения приема помалидомида. Необходимо прекратить и более не возобновлять прием помалидомида при развитии ангионевротического отека, кожной сыпи 4-й степени тяжести, эксфолиативной или буллезной сыпи или при подозрении на синдром Стивенса-Джонсона (ССД), токсический эпидермальный некролиз (ТЭН) или лекарственную реакцию с эозинофилией и системными симптомами (DRESS). 
При одновременном приеме сильных ингибиторов изофермента CYP1A2 (например, ципрофлоксацина, эноксацина, флувоксамина) дозу помалидомида необходимо снизить на 50%.

Инструкция по изменению дозы дексаметазона приведена в таблице ниже.

Таблица 2. Инструкция по изменению дозы дексаметазона

Токсичность	Изменение дозы дексаметазона
Диспепсия 1-2-й степени	Поддерживать дозу и применять блокаторы гистамина (Н2) или аналогичные средства. Снизить дозу на один уровень при сохранении симптомов
Диспепсия ≥3-й степени	Прервать лечение до ослабления симптомов. Добавить блокаторы гистамина (Н2) или аналогичные средства и снизить дозу на один уровень при возобновлении лечения
Отек ≥3-й степени	Применять диуретики по необходимости и снизить дозу на один уровень
Спутанность сознания и изменения настроения ≥2-й степени	Прервать лечение до разрешения симптомов. При возобновлении лечения снизить дозу на один уровень
Мышечная слабость ≥2-й степени	Прервать лечение, пока показатель мышечной слабости не станет ≤1-й степени. При возобновлении лечения снизить дозу на один уровень
Гипергликемия ≥3-й степени	Снизить дозу на один уровень. Применять инсулин или пероральные гипогликемические средства по необходимости
Острый панкреатит	Прекратить лечение дексаметазоном
Другие нежелательные явления ≥3-й степени, обусловленные дексаметазоном	Прервать лечение дексаметазоном, пока значения нежелательных явлений не станут ≤2-й степени. Возобновить лечение, снизив дозу на один уровень

 

Снижение дозы дексаметазона 
Порядок снижения дозы (пациенты в возрасте ≤75 лет): 
• начальная доза – 40 мг; 
• доза 1-го уровня – 20 мг; 
• доза 2-го уровня – 10 мг в 1, 8, 15 и 22-й день каждого 28-дневного цикла лечения. 

Порядок снижения дозы (пациенты в возрасте >75 лет): 
• начальная доза – 20 мг; 
• доза 1-го уровня – 12 мг; 
• доза 2-го уровня – 8 мг в 1, 8, 15 и 22-й день каждого 28-дневного цикла лечения. 

Если токсические явления сохраняются более 14 дней, дозу дексаметазона следует снизить на один уровень.

 

Особенности применения у отдельных групп пациентов 

Пожилые пациенты 
Изменения дозы помалидомида не требуется. Для пациентов в возрасте >75 лет начальная доза дексаметазона составляет 20 мг 1 раз в день в 1, 8, 15 и 22-й день каждого 28-дневного цикла лечения.

 
Нарушения функции печени 
Пациентов, у которых значения общего сывороточного билирубина превышали 2,0 мг/дл, не включали в клинические исследования. Нарушение функции печени не оказывает существенного влияния на фармакокинетику помалидомида (см. раздел «Фармакокинетика»). Не требуется изменения начальной дозы помалидомида у пациентов с печеночной недостаточностью, определенной по Чайлд-Пью. Тем не менее, пациентов с нарушением функции печени необходимо тщательно наблюдать для своевременного выявления нежелательных реакций. При необходимости следует уменьшить дозу или прервать прием помалидомида. 

Нарушения функции почек 
Не требуется изменения дозы помалидомида у пациентов с почечной недостаточностью. В дни гемодиализа помалидомид следует принимать после выполнения процедуры. 

Педиатрическая популяция 
Отсутствуют соответствующие клинические данные по применению помалидомида у детей в возрасте 0-17 лет при множественной миеломе.

Краткая оценка профиля безопасности 

Во время клинических исследований наиболее частыми нежелательными реакциями были нарушения со стороны крови и лимфатической системы: анемия (45,7%), нейтропения (45,3%) и тромбоцитопения (27,0%); среди общих нарушений преобладали утомляемость (28,3%), повышение температуры (21,0%) и периферические отеки (13,0%); среди инфекций и паразитарных заболеваний – пневмония (10,7%). Как побочное действие периферическая нейропатия зарегистрирована у 12,3% пациентов, а венозные эмболические и тромботические нарушения (ВЭТН) – у 3,3% пациентов. Наиболее частыми нежелательными реакциями 3-й или 4-й степени были нарушения со стороны крови и лимфатической системы, включая нейтропению (41,7%), анемию (27,0%) и тромбоцитопению (20,7%); среди инфекций и паразитарных заболеваний – пневмония (9%); среди общих расстройств и нарушений в месте введения препарата – утомляемость (4,7%), повышение температуры (3%) и периферические отеки (1,3%). 

Наиболее частой серьезной нежелательной реакцией оказалась пневмония (9,3%). Из других серьезных нежелательных реакций зарегистрированы фебрильная нейтропения (4,0%), нейтропения (2,0%), тромбоцитопения (1,7%) и ВЭТН (1,7%). Нежелательные реакции чаще возникали во время первых 2 циклов лечения помалидомидом. 

Нежелательные реакции (НЛР), возникавшие у пациентов при лечении комбинацией помалидомида и дексаметазона, представлены ниже в соответствии с классификацией поражений органов и систем органов MedDRA с учетом частоты всех НЛР и частоты НЛР 3-й или 4-й степени тяжести. 
Частота НЛР, приведенных ниже, определялась в соответствии со следующей классификацией: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); частота неизвестна (не может быть установлена по имеющимся данным).

 

Таблица 3. НЛР, зарегистрированные у пациентов на фоне терапии помалидомидом и дексаметазоном

Системно-органный класс	Побочные реакции (суммарно), частота	Побочные реакции 3-4-й степени тяжести, частота
Инфекционные и паразитарные заболевания	Очень часто: пневмония (бактериальная, вирусная и грибковая инфекция, включая оппортунистические инфекции)  Часто: нейтропенический сепсис, бронхопневмония, бронхит, инфекции дыхательных путей, инфекции верхних дыхательных путей, назофарингит, опоясывающий лишай  Частота неизвестна: реактивация вируса гепатита В	Часто: нейтропенический сепсис, пневмония (бактериальная, вирусная и грибковая инфекция, включая оппортунистические инфекции), бронхопневмония, инфекции дыхательных путей, инфекции верхних дыхательных путей  Нечасто: бронхит, опоясывающий лишай  Частота неизвестна: реактивация вируса гепатита В
Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы)	Нечасто: базально-клеточная карцинома кожи, плоскоклеточная карцинома кожи	Нечасто: базально-клеточная карцинома кожи, плоскоклеточная карцинома кожи
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы	Очень часто: нейтропения, тромбоцитопения, лейкопения, анемия  Часто: фебрильная нейтропения, панцитопения*	Очень часто: нейтропения, тромбоцитопения, анемия  Часто: фебрильная нейтропения, лейкопения, панцитопения*
Нарушения со стороны иммунной системы	Часто: ангионевротический отек*, крапивница*	Нечасто: ангионевротический отек*, крапивница*
Нарушения со стороны обмена веществ и питания	Очень часто: снижение аппетита  Часто: гиперкалиемия, гипонатриемия, гиперурикемия*  Нечасто: синдром лизиса опухоли*	Часто: гиперкалиемия, гипонатриемия, гиперурикемия*  Нечасто: снижение аппетита, синдром лизиса опухоли*
Нарушения психики	Часто: спутанность сознания	Часто: спутанность сознания
Нарушения со стороны нервной системы	Часто: заторможенность, периферическая сенсорная нейропатия, головокружение, тремор, внутричерепное кровотечение*  Нечасто: инсульт*	Часто: заторможенность  Нечасто: периферическая сенсорная нейропатия, головокружение, тремор, инсульт*, внутричерепное кровотечение*
Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения	Часто: вертиго	Часто: вертиго
Нарушения со стороны сердца	Часто: сердечная недостаточность*, фибрилляция предсердий*, инфаркт миокарда*	Часто: сердечная недостаточность*, фибрилляция предсердий*  Нечасто: инфаркт миокарда*
Нарушения со стороны сосудов	Часто: тромбоз глубоких вен	Нечасто: тромбоз глубоких вен
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения	Очень часто: одышка, кашель  Часто: тромбоэмболия легочной артерии, носовое кровотечение*, интерстициальное заболевание легких*	Часто: одышка  Нечасто: тромбоэмболия легочной артерии, кашель, носовое кровотечение*, интерстициальное заболевание легких*
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта	Очень часто: диарея, тошнота, запор  Часто: рвота, желудочно-кишечное кровотечение	Часто: диарея, рвота, запор  Нечасто: тошнота, желудочно-кишечное кровотечение
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей	Нечасто: гипербилирубинемия, гепатит*	Нечасто: гипербилирубинемия
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей	Часто: сыпь, кожный зуд  Частота неизвестна: DRESS*, ТЭН*, ССД*	Часто: сыпь  Частота неизвестна: DRESS*, ТЭН*, ССД*
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани	Очень часто: боль в костях, мышечные спазмы	Часто: боль в костях  Нечасто: мышечные спазмы
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей	Часто: почечная недостаточность, задержка мочи	Часто: почечная недостаточность  Нечасто: задержка мочи
Нарушения со стороны половых органов и молочных желез	Часто: боли в области малого таза	Часто: боли в области малого таза
Общие расстройства и нарушения в месте введения	Очень часто: утомляемость, повышение температуры, периферические отеки	Часто: утомляемость, повышение температуры, периферические отеки
Лабораторные и инструментальные данные	Часто: нейтропения, лейкопения, тромбоцитопения, повышение активности аланинаминотрансферазы, повышение концентрации мочевой кислоты в плазме крови*	Часто: нейтропения, лейкопения, тромбоцитопения, повышение активности аланинаминотрансферазы  Нечасто: повышение концентрации мочевой кислоты в плазме крови*

* Идентифицированы в пострегистрационном периоде с частотой, определенной в клинических исследованиях.

 

 

Описание отдельных побочных реакций 

Тератогенность 

Помалидомид структурно сходен с талидомидом, известным тератогеном для человека, который вызывает тяжелые, угрожающие жизни врожденные дефекты. Обнаружено тератогенное действие помалидомида в период основного органогенеза при его применении у крыс и кроликов. При применении помалидомида во время беременности у людей вероятно проявление его тератогенного действия (см. разделы «Противопоказания» и «Особые указания»). 

 

Нейтропения и тромбоцитопения 

Нейтропения была зарегистрирована у 45,3% пациентов, получающих помалидомид в сочетании с дексаметазоном в низкой дозе (Pom + LD-Dex). Нейтропения 3-й или 4-й степени тяжести возникала у 41,7% пациентов, при этом она редко была серьезной (2,0% пациентов), не приводила к прекращению лечения, была причиной перерыва в лечении у 21,0% пациентов и причиной снижения дозы у 7,7% пациентов. 

Фебрильная нейтропения была отмечена у 6,7% пациентов на фоне Pom + LD-Dex. Все проявления были 3-й и 4-й степени тяжести. Фебрильная нейтропения признана серьезной у 4,0% пациентов, была причиной перерыва в лечении у 3,7% пациентов, причиной снижения дозы – у 1,3% пациентов. Ни в одном случае лечение не было полностью прекращено. 

Тромбоцитопения была зарегистрирована у 27,0% пациентов, получавших Pom + LD-Dex. Тромбоцитопения 3-й или 4-й степени тяжести была у 20,7% пациентов, при этом тромбоцитопения расценена как серьезная у 1,7% пациентов, стала причиной снижения дозы у 6,3%, перерыва в лечении у 8,0% и прекращения лечения – у 0,7% пациентов. 

 

Инфекции 

Инфекции оказались наиболее частым негематологическим проявлением токсичности: они были зарегистрированы у 55,0% пациентов при лечении Pom + LD-Dex. Примерно половина этих инфекций были 3-й или 4-й степени тяжести. Наиболее частыми осложнениями были пневмония и инфекции верхних дыхательных путей (у 10,7 и 9,3% пациентов соответственно). В 24,3% случаев инфекции были серьезными и у 2,7% пациентов оказались фатальными (5-я степень тяжести). Инфекции потребовали прекращения лечения у 2,0% пациентов, прерывания лечения у 14,3% и снижения дозы – у 1,3% пациентов. 

 

Тромбоэмболические нарушения 

ВЭТН выявлены у 3,3% пациентов, получавших Pom + LD-Dex. Эти нарушения 3-й или 4-й степени тяжести отмечены у 1,3% пациентов. У 1,7% пациентов ВЭТН признаны серьезными. ВЭТН не сопровождались фатальным исходом и не требовали прекращения лечения. Профилактическое применение ацетилсалициловой кислоты (или других антикоагулянтов у пациентов с высоким риском) было обязательным. При отсутствии противопоказаний также рекомендовалось лечение антикоагулянтами. 

 

Периферическая нейропатия 

Периферическая нейропатия, в основном 1-й или 2-й степени тяжести, отмечалась у 12,3% пациентов при лечении Pom + LD-Dex. Реакции 3-й или 4-й степени тяжести зарегистрированы у 1,0% пациентов. Серьезных периферических нейропатий не развивалось, а лечение в этой связи было прекращено у 0,3% пациентов. 

Медиана времени до манифестации периферической нейропатии составляла 2,1 недели при колебаниях от 0,1 до 48,3 недели. Медиана времени до разрешения этого осложнения составляла 22,4 недели. 

 

Кровотечения 

Сообщалось о случаях кровотечений на фоне лечения помалидомидом, особенно у пациентов с наличием факторов риска, таких как сопутствующий прием препаратов, увеличивающих риск кровотечений. Эпизоды кровотечений включали в себя носовые, внутричерепные и желудочно-кишечные кровотечения. 

 

Аллергические реакции и тяжелые кожные реакции 

Ангионевротический отек и тяжелые кожные реакции, включая ССД, ТЭН и DRESS синдромы, были зарегистрированы на фоне применения помалидомида. Пациенты с тяжелой кожной реакцией в анамнезе, связанной с леналидомидом или талидомидом, не должны получать помалидомид (см. раздел «Особые указания»).

Помалидомид в высоких однократных дозах до 50 мг у здоровых добровольцев и в дозах 10 мг при повторных ежедневных приемах у пациентов с множественной миеломой не вызывал серьезных НЛР, обусловленных передозировкой. В исследованиях было отмечено, что помалидомид удаляется при гемодиализе. 
В случае передозировки рекомендуется поддерживающая терапия.

 

Влияние помалидомида на другие лекарственные препараты 

 

Считается, что помалидомид не вызывает клинически значимых фармакокинетических лекарственных взаимодействий, связанных с угнетением или индукцией изоферментов цитохрома Р450 или с активацией или угнетением транспортных систем, при совместном применении с субстратами этих ферментов или транспортерами. Возможность таких лекарственных взаимодействий, включая влияние помалидомида на фармакокинетику комбинированных пероральных контрацептивов, клинически не оценивалась (см. разделы «Побочное действие» и «Особые указания»). 

 

Влияние других лекарственных препаратов на помалидомид 

Помалидомид частично метаболизируется изоферментами CYP1A2 и CYP3A4/5 и является субстратом для P-gp. Комбинированное применение помалидомида с сильным ингибитором CYP3A4/5 и P-gp кетоконазолом или с сильным индуктором CYP3A4/5 карбамазепином клинически значимо не влияло на действие помалидомида. Совместное применение сильного ингибитора CYP1A2 флувоксамина в присутствии кетоконазола увеличивало воздействие помалидомида в среднем на 107% при 90% ДИ [91-124%] в сравнении с комбинацией помалидомид + кетоконазол. В другом исследовании влияния ингибитора CYP1A2 на изменения метаболизма при сочетанном применении ингибитора изофермента CYP1A2 флувоксамина и помалидомида средняя экспозиция помалидомида увеличилась на 125% [90% ДИ 98-157%] в сравнении с применением помалидомида в качестве монотерапии. Если сильный ингибитор изофермента CYP1A2 (например, ципрофлоксацин, эноксацин или флувоксамин) применяют совместно с помалидомидом, необходимо уменьшить дозу помалидомида на 50%. 

 

Дексаметазон 

Комбинированная терапия помалидомидом в повторных дозах до 4 мг и дексаметазоном в дозах 20-40 мг (слабый/умеренный индуктор некоторых изоферментов CYP, включая CYP3A) у пациентов с множественной миеломой не сопровождалась нарушением фармакокинетики помалидомида по сравнению с монотерапией помалидомидом. 

 

Влияние дексаметазона на варфарин не изучено, поэтому рекомендуется контролировать концентрацию варфарина на фоне комбинированной терапии.

Лечение препаратом Помалидомид необходимо начинать и проводить под наблюдением опытного гематолога или химиотерапевта. 

 

Программа предохранения от беременности 

Неукоснительное соблюдение всех требований Программы предохранения от беременности должно распространяться на всех пациентов, если достоверно не доказано отсутствие у них детородного потенциала. 

Для женщин без детородного потенциала 
Женщина-пациент или женщина – сексуальный партнер мужчины-пациента не считается способной к деторождению при наличии хотя бы одного из перечисленных факторов: 
• возраст ≥50 лет и длительность естественной аменореи ≥1 года (аменорея вследствие противоопухолевой терапии или в период грудного вскармливания не исключает наличие детородного потенциала); 
• ранняя недостаточность яичников, подтвержденная врачом-гинекологом; 
• двусторонняя сальпингоофорэктомия или гистерэктомия в анамнезе; 
• генотип XY, синдром Тернера, анатомический дефект матки. 

Консультирование 
Применение помалидомида у женщин с сохраненным детородным потенциалом противопоказано в случае, если неверно одно из следующих утверждений: 

Женщина должна: 
• понимать возможность тератогенного действия помалидомида на плод; 
• понимать необходимость постоянного использования эффективных методов контрацепции в течение 4 недель до начала лечения, во время лечения и в течение 4 недель после окончания лечения помалидомидом; 
• даже в случае аменореи соблюдать все правила эффективной контрацепции; 
• быть способной к соблюдению всех правил эффективной контрацепции; 
• знать и понимать возможные последствия в случае наступления беременности на фоне приема помалидомида, а также необходимость срочного обращения за консультацией при подозрении на наступившую беременность; 
• понимать необходимость неотложного начала приема помалидомида после получения отрицательных результатов теста на беременность; 
• осознавать необходимость проведения теста на беременность и выполнять его каждые 4 недели за исключением женщин с подтвержденной хирургической стерилизацией; 
• подтвердить, что понимает риск и необходимые меры предосторожности, связанные с приемом помалидомида. 

Врач должен убедиться, что женщина с сохраненным детородным потенциалом: 
• соответствует всем условиям Программы предупреждения беременности, включая адекватный уровень понимания ее требований; 
• согласна с вышеперечисленными условиями. 

Применение у мужчин 
Данные изучения фармакокинетики помалидомида у мужчин-добровольцев свидетельствуют о том, что помалидомид может содержаться в семенной жидкости пациента во время лечения. В качестве меры предосторожности и принимая во внимание особые группы пациентов с потенциально увеличенным временем выведения, например, с печеночной недостаточностью, все мужчины, принимающие помалидомид, должны соблюдать следующие условия: 

Мужчина должен: 
• понимать возможный риск тератогенного действия помалидомида при сексуальном контакте с беременной женщиной или женщиной с сохраненным детородным потенциалом; 
• понимать необходимость использования презервативов при сексуальном контакте с беременной женщиной или женщиной с сохраненным детородным потенциалом, не использующей надежные методы контрацепции, в период лечения, перерыва в лечении и в течение 7 дней после приостановки и/или завершения лечения. Эта рекомендация относится и к мужчинам после вазэктомии, которые также должны использовать презерватив при сексуальном контакте с беременной женщиной или женщиной с сохраненным детородным потенциалом, поскольку и в отсутствие сперматозоидов его семенная жидкость может содержать помалидомид; 
• понимать, что если его партнерша забеременела во время его лечения помалидомидом или в течение 7 дней после прекращения терапии помалидомидом, он должен сразу же проинформировать об этом своего лечащего врача, а его партнерше рекомендуется обратиться к врачу-тератологу для обследования и консультации. 

 

Правила контрацепции 
Женщины с сохраненным детородным потенциалом должны использовать один из высокоэффективных методов контрацепции в течение 4 недель до начала лечения, во время лечения и в течение 4 недель после окончания лечения помалидомидом даже в случае перерыва в лечении. Исключение составляют пациентки, которые на протяжении длительного времени полностью воздерживаются от сексуальных отношений, что подтверждается ежемесячно. Если пациентке не подобран эффективный метод контрацепции, ее необходимо направить к гинекологу для подбора метода контрацепции и начала его применения. 
К высокоэффективным методам контрацепции относят: 
• подкожные гормональные импланты; 
• внутриматочные системы, выделяющие левоноргестрел; 
• депо-препараты медроксипрогестерона ацетата; 
• перевязку маточных труб; 
• сексуальные отношения с партнером, перенесшим вазэктомию; вазэктомия подтверждается двумя отрицательными анализами семенной жидкости; 
• прогестерон-содержащие таблетки, ингибирующие овуляцию (например, дезогестрел). 
Прием комбинированных пероральных контрацептивов не рекомендован больным множественной миеломой в связи с повышенным риском тромбоэмболических осложнений на фоне лечения помалидомидом и дексаметазоном. Если пациентка использует комбинированные пероральные контрацептивы, ее следует перевести на один из эффективных методов контрацепции, перечисленных выше. Повышенный риск развития тромбоэмболии сохраняется в течение 4-6 недель после прекращения приема комбинированных противозачаточных средств. Эффективность гормональных противозачаточных препаратов может быть снижена при одновременном назначении дексаметазона. 

Подкожные гормональные импланты или внутриматочные системы, выделяющие левоноргестрел, связаны с повышенным риском инфекционных осложнений в момент их установки и с нерегулярными влагалищными кровотечениями. Пациенткам с нейтропенией, использующим эти методы контрацепции, следует профилактически назначать антибиотики. 
Использование внутриматочных систем, выделяющих медь, как правило, не рекомендуется в связи с высоким риском развития инфекционных осложнений в момент имплантации и повышенной кровопотери во время менструации, которая может усилить выраженность нейтропении или тромбоцитопении. 

 

 

Тесты на беременность 

В соответствии с принятой практикой тесты на беременность с минимальной чувствительностью 25 мМЕ/мл должны проводиться под контролем врача всеми женщинами с сохраненным детородным потенциалом, включая тех, которые полностью и длительно воздерживаются от сексуальных отношений. 
Согласно рекомендациям, проведение теста на беременность, назначение и выдача препарата должны проводиться в один и тот же день. Женщина е сохраненным детородным потенциалом должна получить помалидомид не позднее 7 дней после назначения лечения. 

До начала лечения 
После того как пациентка использовала эффективный метод контрацепции в течение 4 или более недель, тест выполняется под контролем лечащего врача в день назначения помалидомида или за 3 дня до визита к лечащему врачу. Тест должен подтвердить отсутствие у пациентки беременности на момент начала приема помалидомида. 

Во время и после лечения 
Тест на беременность под наблюдением врача следует повторять каждые 4 недели, включая 4 недели после окончания лечения, за исключением женщин с подтвержденной хирургической стерилизацией. Тесты выполняются в день визита или в течение 3 дней перед визитом к лечащему врачу. 

Дополнительные меры предосторожности 
Пациенты не должны передавать препарат другим лицам. По окончании лечения неиспользованный препарат рекомендуется возвратить в медицинское учреждение. Пациентам не разрешается быть донорами крови, семени или спермы на протяжении всего времени лечения (включая перерывы в лечении) и в течение 7 дней после завершения приема помалидомида. 

Обучающие материалы, ограничения в назначении и выдаче препарата 
Чтобы помочь пациентам избежать воздействия помалидомида на плод, владелец регистрационного удостоверения предоставит медицинскому персоналу обучающие материалы по мерам предосторожности в отношении вероятной тератогенности помалидомида, способам контрацепции перед началом терапии и руководство по проведению необходимых тестов на беременность. Врач должен проинформировать пациента о возможном тератогенном риске помалидомида и строгих мерах по предупреждению беременности в соответствии с Программой предохранения от беременности и обеспечить пациента обучающей брошюрой, карточкой пациента и/или эквивалентным инструментом в соответствии с национальной системой карточек пациентов. Контролируемая система распределения включает использование карточек пациентов и/или эквивалентного инструмента для контроля назначений и/или выдачи препарата. Проведение теста на беременность, назначение и выдачу препарата рекомендуется проводить в один день. Выдача помалидомида женщинам с сохраненным детородным потенциалом должна происходить не позже 7 дней после назначения терапии и получения отрицательного результата теста на беременность, выполненного под наблюдением врача. Выдача препарата женщинам с сохраненным детородным потенциалом должна производиться не более чем на 4 недели лечения, всем остальным категориям пациентов – не более чем на 12 недель. 

Гематологические осложнения 
У пациентов с рецидивирующей/резистентной множественной миеломой в группе нежелательных явлений 3-й или 4-й степени тяжести наиболее часто регистрируется нейтропения; следующие по частоте – анемия и тромбоцитопения. У пациентов необходимо мониторировать нежелательные гематологические реакции, особенно нейтропению. Пациенты должны быть проинформированы о необходимости своевременно сообщать о повышении температуры. Врачи должны наблюдать за пациентами в отношении симптомов повышенной кровоточивости, включая носовые кровотечения, особенно при сопутствующей терапии препаратами, повышающими риск кровотечений (см. раздел «Побочное действие»). Полный анализ крови необходимо выполнить до начала лечения, затем еженедельно – в течение первых 8 недель лечения, далее – 1 раз в месяц. Может потребоваться изменение дозы помалидомида (см. раздел «Способ применения и дозы»), применение кровезаменителей и/или препаратов фактора роста. 

Тромбоэмболические осложнения 
У пациентов при лечении помалидомидом в комбинации с дексаметазоном развивались венозные тромбоэмболические нарушения (в основном тромбоз глубоких вен и тромбоэмболия легочной артерии – ТЭЛА) и артериальные тромботические нарушения (инфаркт миокарда и инсульт). Пациенты с наличием факторов риска тромбоэмболии, включая предшествующие тромбозы, должны находиться под тщательным наблюдением. Необходимо предпринять все возможные меры для минимизации факторов риска (например, курение, гипертензия, гиперлипидемия). Пациенты и врачи должны следить за признаками и симптомами тромбоэмболий. Пациентов необходимо предупредить, что им следует обратиться за медицинской помощью при появлении таких симптомов, как одышка, боли в груди, отеки рук и ног. При отсутствии противопоказаний рекомендуется лечение антикоагулянтами (такими как ацетилсалициловая кислота, варфарин, гепарин или клопидогрел), особенно у пациентов с дополнительными факторами риска тромбоза. Решение о проведении профилактических мероприятий принимается после тщательной оценки факторов риска у каждого пациента. В клинических исследованиях пациенты профилактически получали ацетилсалициловую кислоту или другую противотромботическую терапию. Применение эритропоэтических средств сопровождается риском тромботических осложнений, включая тромбоэмболии. Следовательно, эритропоэтические препараты, а также другие средства, которые могут повышать риск тромбоэмболий, должны применяться с осторожностью. 

Периферическая нейропатия 
Пациентов с периферической нейропатией ≥2-й степени тяжести не включали в клинические исследования помалидомида. При решении вопроса о назначении лечения помалидомидом таким пациентам необходимо проявлять осторожность. 

Выраженное нарушение функции сердца 
Пациентов с выраженными нарушениями функции сердца (застойная сердечная недостаточность (класс III или IV по NYHA); инфаркт миокарда в течение 12 месяцев до начала исследования; нестабильная или плохо контролируемая стенокардия) не включали в клинические исследования помалидомида. Осложнения в виде сердечной недостаточности, включая застойную сердечную недостаточность и отек легких (см. раздел «Побочное действие»), отмечали в основном у пациентов с уже существующей сердечной недостаточностью или факторами риска заболеваний сердца. При решении вопроса о назначении лечения помалидомидом таким пациентам нужно проявлять осторожность, включая регулярные осмотры для выявления симптомов сердечной недостаточности. 

Синдром лизиса опухоли 
Наибольший риск синдрома лизиса опухоли имеется у пациентов с большой опухолевой нагрузкой на момент начала лечения. За этими пациентами должно быть организовано тщательное наблюдение с применением соответствующих профилактических мер. 

Первичные опухоли другой локализации 
Образование первичных злокачественных опухолей другой локализации, таких как немеланоцитарный рак кожи, зарегистрировано у пациентов, получавших помалидомид (см. раздел «Побочное действие»). Врач должен тщательно обследовать пациентов до и во время лечения с помощью стандартных методов скрининга новообразований для выявления первичной опухоли другой локализации и при необходимости назначить соответствующее лечение. 

 

Аллергические реакции и тяжелые кожные реакции 

На фоне применения помалидомида были зарегистрированы ангионевротический отек и тяжелые кожные реакции, включая ССД, ТЭН и DRESS (см. раздел «Побочное действие»). Пациенты должны быть проинформированы о признаках и симптомах этих реакций и предупреждены о необходимости немедленно обратиться за медицинской помощью при появлении подобных симптомов. Лечение помалидомидом следует прекратить при развитии эксфолиативной или буллезной сыпи или при подозрении на ССД, ТЭН и DRESS. Лечение не должно возобновляться после разрешения вышеуказанных реакций. Пациентов с серьезными аллергическими реакциями на талидомид или леналидомид в анамнезе не включали в клинические исследования помалидомида. Такие пациенты могут иметь повышенный риск развития реакций гиперчувствительности и не должны получать помалидомид. Следует рассмотреть возможность прерывания или прекращения лечения помалидомидом в случае появления кожной сыпи 2-3-й степени тяжести. При развитии ангионевротического отека помалидомид должен быть отменен. 

Головокружение и спутанность сознания 
Имеются сообщения о возникновении головокружений и спутанности сознания на фоне приема помалидомида. Пациентам следует избегать ситуаций, когда головокружение и спутанность сознания могут представлять проблему, и не принимать другие лекарственные препараты, которые могут вызывать такие же нарушения, без предварительной медицинской консультации. 

Интерстициальное заболевание легких (ИЗЛ) 
ИЗЛ и другие сходные явления, включая случаи пневмонита, наблюдались на фоне лечения помалидомидом. Пациентам с острыми симптомами или необъяснимым ухудшением легочной симптоматики следует провести тщательное обследование для исключения ИЗЛ. В ходе этого обследования лечение помалидомидом должно быть приостановлено, а при подтверждении диагноза ИЗЛ назначена соответствующая терапия. Лечение помалидомидом может быть возобновлено только после тщательной оценки пользы и риска. 

Заболевания печени 
Выраженное повышение активности аланинаминотрансферазы и концентрации билирубина отмечали у пациентов, принимавших помалидомид (см. раздел «Побочное действие»). Зарегистрированы также случаи гепатита, которые привели к прекращению лечения помалидомидом. Регулярный контроль функции печени рекомендуется в течение первых 6 месяцев терапии помалидомидом, а в последующем – по клиническим показаниям. 

Инфекции 
Сообщалось о редких случаях реактивации вируса гепатита В (НВ) у пациентов, ранее инфицированных вирусом гепатита В, при лечении помалидомидом в комбинации с дексаметазоном. В нескольких случаях отмечалось прогрессирование гепатита до острой печеночной недостаточности, в результате чего помалидомид был отменен. До начала лечения помалидомидом необходимо выполнить тест на наличие и активность вируса гепатита В. Для пациентов с положительным тестом на наличие вируса гепатита В рекомендуется консультация врача, имеющего опыт лечения пациентов с вирусным гепатитом В. Следует соблюдать осторожность при сочетанном применении помалидомида и дексаметазона у пациентов, перенесших вирусный гепатит В, включая пациентов с положительным тестом на анти-НВс-ангиген, но отрицательным тестом на HBs-антиген. За такими пациентами необходимо установить тщательное наблюдение в течение всего курса терапии для своевременного выявления симптомов и признаков активного заболевания, вызванного вирусом гепатита В. 

Содержание натрия 
Данный препарат содержит менее 0,1 ммоль натрия (2 мг) в 1 капсуле, т.е. практически безнатриевый. 

Меры предосторожности при утилизации и обращении 
Капсулы нельзя раскрывать или разламывать. При попадании порошка помалидомида на кожу ее необходимо немедленно промыть водой с мылом. При контакте помалидомида со слизистыми оболочками их следует тщательно промыть водой. 
Неиспользованный лекарственный препарат и загрязненные им материалы должны быть утилизированы в соответствии с установленными требованиями. По окончании лечения неиспользованный препарат рекомендуется возвратить в медицинское учреждение.

Помалидомид обладает незначительным или умеренным влиянием на способность управлять транспортными средствами и механизмами. Некоторые побочные действия препарата Помалидомид, такие как утомляемость, заторможенность, спутанность сознания и головокружение, могут отрицательно влиять на способность к управлению автомобилем и выполнение потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций. При появлении таких нежелательных явлений следует воздержаться от выполнения данных видов деятельности.